ADMA als kardiovaskulärer Risikofaktor in der Framingham Offspring-Population
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Asymmetrisches Dimethylarginin ist ein endogener, kompetitiver Inhibitor der NO-Synthasen. In mehreren epidemiologischen Querschnitts-Studien konnten unsere und andere Arbeitsgruppen bei kardiovaskulären Erkrankungen erhöhte Plasma-Konzentrationen von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA), einem körpereigenen kompetitiven Inhibitor der NO-Syhthase, nachweisen. Es konnte auch in mehreren kleineren prospektiven Studien an Hochrisiko-Kollektiven gezeigt werden, dass eine erhöhte Plasma-ADMA-Konzentration ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten und die Progression der Atherosklerose, für Myokardinfarkte und für eine erhöhte Sterblichkeit ist. Um an einer großen, bevölkerungsbezogenen Kohorte den Stellenwert von ADMA als kardiovaskulärer Risikofaktor zu determinieren, wurden im Rahmen dieser Forschungsforderung die ADMA-Plasmakonzentrationen in der Framingham Offspring-Population gemessen. Im Ergebnis konnte an einer Population von 3.220 Personen die prospektive Bedeutung von ADMA als Marker der Gesamtmortalität nachgewiesen werden; die Assoziation von ADMA mit kardiovaskulären Ereignissen war aufgrund der zu geringen Ereigniszahl in dieser bevölkerungsbasierten Kohorte nach im Mittel 10,9 Jahren Nachbeobachtung nicht signifikant. Daneben wurde eine Assoziation von ADMA mit einigen Surrogatmarkern für arteriosklerotische Gefäßerkrankungen beobachtet, z.B. mit der Intima-Media-Dicke der A. carotis interna und mit subklinischen Zeichen einer zerebralen Ischämie (MRT-Studie). An einer Population von 1.126 primär Gesunden konnten weiterhin erstmals belastbare Referenzbereiche für diesen Marker etabliert werden. Für das Isomere SDMA wurde dagegen die Rolle als Marker der Nierenfunktion bestätigt; es bestand kein Zusammenhang von SDMA und Mortalität. Nach Abschluss des ursprünglichen Antragszeitraumes wurden die statistischen Analysen fortgesetzt, wobei der Schwerpunkt vor allem auf der genomischen Analyse lag. Ziel war es zu klären, welche Gene im Rahmen einr genomweiten Assoziationsanalyse mit den von uns gemessenen Biomarkern ADMA, SDMA und L-Arginin assoziiert sind, und so Hinweise auf mögliche Metabolisierungswege zu finden. Die Daten bestätigten den Zusammenhang von L-Arginin mit dem Arginase-Gen und den Zusammenhang von ADMA mit dem Ddah-1-Gen. Wir konnten jedoch erstmals in einer Humanstudie eine Assoziation von SDMA mit dem Agxt-2-Gen nachweisen und in weiterführenden Analysen bestätigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk marker in cardiovascular medicine and beyond. Ann Med. 2006; 38: 126-36
Böger RH
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Association of plasma ADMA levels with MRI markers of vascular brain injury: Framingham offspring study. Stroke. 2009; 40: 2959-64
Pikula A, Böger RH, Beiser AS, Maas R, DeCarli C, Schwedhelm E, Du Y, Schulze F, Au R, Kelly-Hayes M, Kase CS, Vasan RS, Seshadri S
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Association of the Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitor ADMA With Carotid Artery Intimal Media Thickness in the Framingham Heart Study Offspring Cohort. Stroke. 2009; 40: 2715-9
Maas R, Xanthakis V, Polak JF, Schwedhelm E, Sullivan LM, Benndorf R, Schulze F, Vasan RS, Wolf PA, Böger RH, Seshadri S
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Plasma asymmetric dimethylarginine levels are associated with silent brain infarcts: The Framingham Study. Stroke 2009; 40: 2959-2964
Pikula A, Böger RH, Beiser AS, Maas R, DeCarli C, Schwedhelm E, Himali JJ, Schulze F, Au R, Kelly-Hayes M, Ded RN, Kase CS, Vasan RS, Wolf PS, Seshadri S
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Plasma asymmetric dimethylarginine, L-arginine and left ventricular structure and function in a community-based sample. Atherosclerosis. 2009; 204: 282-7
Lieb W, Benndorf RA, Benjamin EJ, Sullivan LM, Mas R, Xanthakis V, Schwedhelm E, Aragam J, Schulze F, Böger RH, Vasan RS
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Asymmetric dimethylarginine as a mediator of vascular dysfunction and a marker of cardiovascular disease and mortality: an intriguing interaction with diabetes mellitus. Diab Vase Dis Res. 2010; 7:105 -18
Anderssohn M, Schwedhelm E, Lüneburg N, Vasan RS, Böger RH
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Plasma symmetric dimethylarginine reference limits from the Framingham offspring cohort. Clin Chem Lab Med. 2011; 49: 1907-10
Schwedhelm E, Xanthakis V, Maas R, Sullivan LM, Atzler D, Lüneburg N, Glazer NL, Riederer U, Vasan RS, Böger RH
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Reference intervals for plasma L-arginine and the L-arginine:asymmetric dimethylarginine ratio in the Framingham Offspring Cohort. J Nutr. 2011; 141: 2186-90
Lüneburg N, Xanthakis V, Schwedhelm E, Sullivan LM, Maas R, Anderssohn M, Riederer U, Glazer NL, Vasan RS, Böger RH
