Zur Aktivierung der humanen endogenen Retrovirus Familie HERV-K(HML-2) in Keimzelltumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere bisher durchgeführten Forschungsarbeiten konnten wichtige Erkenntnisse zur klinisch relevanten Regulation der Transkription von HERV-K(HML-2) LTRs liefern. Verschiedene im menschlichen Genom vorkommende HERV-K(HML-2) LTRs zeigen unterschiedliche Transkriptionsstärken, die nach unseren Befunden auf innerhalb der LTRs vorhandene Sequenzunterschiede zurückzuführen sind. Nach unseren Befunden haben bestimmte Nukleotidunterschiede bzw. Subregionen der HERV-K(HML-2) LTR durchaus unterschiedliche Konsequenzen für die HERV-K(HML-2) LTR Regulation bzw. Aktivität. Scheinbar ist hier eine noch genauer zu charakterisierende Kombination von bestimmten Nukleotidpositionen wichtig für die Regulation der HERV-K(HML-2) LTR. Die die HERV-K(HML-2) LTRs flankierenden Sequenzbereiche haben scheinbar auch einen Einfluss auf die Aktivität von HERV-K(HML-2) LTRs. Die Kombination von regulatorischen Bereichen innerhalb und ausserhalb der LTRs könnte also einen Einfluss auf die Aktivität jedes einzelnen HERV-K(HML-2) LTRs haben. Damit wäre jeder HERV-K(HML-2) LTR als eine gesonderte Promoter-Einheit zu betrachten. dieser Sachverhalt könnte die Identifikation von aktivierenden Faktoren innerhalb der HERV- K(HML-2) LTRs deutlich komplizieren. Dies wird auch durch unsere Befunde zur veränderten Bindung von Transkriptionsfaktoren an HERV-K(HML-2) LTRs unterstützt, aus denen sich bisher noch keine deutlichen Muster ergeben bzgl. der Korrelation zwischen der Bindung eines oder weniger Transkriptionsfaktoren an eine HERV-K(HML-2) LTR und dessen Promoteraktivität. In diesem Kontext konnten wir aus Untersuchungen zur Expression von Transkriptionsfaktoren in relevanten Keimzelltumorgeweben eine Reihe von deregulierten Transkriptionsfaktoren identifizieren, welche in die Aktivierung von HERV-K(HML-2) LTRs in Keimzelltumoren involviert sein könnten. eine Kombination von verschiedenen Erkenntnissen, gefolgt von entsprechenden Experimenten, kann hier wichtige Erkenntnisse zur Rolle einzelner Transkriptionsfaktoren liefern. Unsere Arbeiten konnten bestimmte CpG Dinukleotide innerhalb der HERV-K(HML-2) LTR identifizieren, welche einen grösseren Einfluss auf die Promoter-Aktivität zu haben scheinen als andere CpG-Dinukleotide. In gleicher Weise konnten wir eine verminderte Bindung von bestimmten Transkriptionsfaktoren an ihre methylierten Bindungsstellen zeigen. Diese Befunde werden in folgenden Arbeiten von grossem Interesse sein, wenn die funktionelle Konsequenz der Methylierung von bestimmten CpG-Dinukleotiden eingehender charakterisiert werden soll. Insgesamt lieferten unsere Arbeiten also eine Reihe von wichtigen Teilbefunden zur Regulation von HERV-K(HML-2) LTRs. Insgesamt scheint die Regulation der HERV-K(HML-2) LTRs komplexer zu sein als von vorherein abzusehen war. Eine Reihe von Transkriptionsfaktoren könnten im Zusammenspiel oder alternativ in die Aktivierung von HERV-K(HML-2) LTRs involviert sein. In weiteren Arbeiten sollen unsere Teilbefunde zu einem besseren Verständnis kondensiert werden, in welcher funktionellen Weise HERV-K(HML-2) LTRs insbesondere in Keimzelltumoren aktiviert werden, welche Transkriptionsfaktoren im klinischen Kontext also von Bedeutung sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Human endogenous retrovirus family HERV-K(HML-2) RNA transcripts are selectively packaged into retroviral particles produced by the human germ cell tumor line Tera-1 and originate mainly from a provirus on chromosome 22q11.21. Journal of Virology 82:10008
Ruprecht K, Ferreira H, Flockerzi A, Wahl S, Sauter M, Mayer J, Mueller-Lantzsch N
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(2009) Human endogenous retrovirus HERV-K(HML-2) encodes a stable signal peptide with biological properties distinct from Rec. Retrovirology 6:17
Ruggieri A, Maldener E, Sauter M, Mueller-Lantzsch N, Meese E, Fackler OT, Mayer J
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(2011) A revised nomenclature for transcribed human endogenous retroviral loci. Mobile DNA 2:7
Mayer J, Blomberg J, Seal RL
