Die Rolle von Leukotrien B4 und seines Rezeptors BLT1 in der Pathogenese der prototypischen, organspezifischen Autoimmunerkrankung Epiderdermolysis bullosa acquisita

• Antragsteller: Professor Dr. Christian David Sadik
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 238897420

In der Effektorphase der Immunantwort koordinieren sequenzielle Lipid-Cytokin-Chemokin-Kaskaden die Rekrutierung von Immunzellen in periphere Gewebe und steuern somit die Entzündungsreaktion. Leukotrien B4 (LTB4) ist häufig die Lipidkomponente in diesen Kaskaden. Die Hemmung von LTB4 oder seines Rezeptor BLT1 wirkt daher in Mausmodellen mehrerer Autoimmunerkrankungen protektiv. Diese Schlüsselrolle des LTB4/BLT1 wurde bisher am detailliertesten für die Autoantikörper-induzierte Arthritis charakterisiert, in der LTB4 als chemotaktisch-aktive Substanz die ersten Neutrophilen ins Gelenk rekrutiert.Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine prototypische, blasenbildende Autoimmundermatose, hervorgerufen durch Autoantikörper gegen Typ VII Collagen in den Ankerfibrillen der dermalen-epidermalen Junktionszone. 2005 stellte eine Gruppe der Dermatologie der Uniklinik Lübeck erstmals ein Mausmodel dieser Erkrankung vor, in dem sich Immunkomplexen an der Junktionszone bilden und die Einwanderung von Neutrophilen induzieren, die radikale Sauerstoffspezies (ROS) ausschütten und somit die dermale-epidermale Spaltbildung, ein wichtiges histologisches Charakteristikum der EBA, initiieren. Die Mechanismen der Induktion der ROS-Auschüttung sind bisher nicht genau bekannt. Allerdings deuten neue In-vitro-Daten daraufhin, dass LTB4 hierzu benötigt wird. Obwohl auch große Mengen LTB4 in der Hautblasenflüssigkeit von Patienten mit bullösen Pemphigoid, einer der EBA ähnlichen Erkrankung, beschrieben sind, wurde die Rolle von LTB4 in blasenbildenden Autoimmundermatosen bisher noch nicht untersucht. Der Erstantragssteller war an der Aufklärung der Rolle von LTB4 in der Rekrutierung von Neutrophilen in der Arthritis sowie der Entwicklung des Konzepts der Lipid-Cytokin-Chemokin-Kaskaden als Regulator lokaler Entzündungsreaktionen mit seiner Arbeit im Labor Prof. Lusters am Massachusetts General Hospital wesentlich beteiligt. In den letzten 6 Monaten hat er im Labor der Dermatologie in Lübeck das EBA-Mausmodel erlernt und erste Daten erarbeitet, die auf eine wichtige Rolle von Leukotrienen in der Genese der EBA hindeuten. Zentrale Hypothese dieses Antrags ist, dass LTB4 in der Pathogenese der EBA benötigt wird und Neutrophile seine Hauptquelle und Hauptzielzelle sind. Weitere Hypothese ist, dass LTB4 in der Pathogenese der EBA zwei Funktionen hat: Zuerst wirkt es als chemotaktisch-aktive Substanz und rekrutiert die Neutrophile in die Haut, später induziert es die Ausschüttung von ROS aus Neutrophilen in der Haut und initiiert somit die dermal-epidermale Spaltbildung. In diesem Projekt wird die Rolle von LTB4/BLT1 in der Pathogenese des EBA-Mausmodells definiert werden und die zelluläre Quelle des LTB4 sowie sein zelluläres Ziel sollen identifiziert werden. Zusätzlich werden die molekularen Mechanismen der LTB4-Wirkung in der Pathogenese der EBA bestimmt. Diese Daten werden zur Aufklärung der Rolle des LTB4 in blasenbildenden Autoimmundermatosen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Ralf Joachim Ludwig; Professor Dr. Detlef Zillikens (†)