Retinale Neuroprotektion durch die Applikation von Kohlenmonoxid-freisetzenden Molekülen (CO-RM) nach Ischämie-/Reperfusionsschaden der Retina.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Julia Biermann; Professor Dr. Ulrich Goebel
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Anästhesiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240808643

Eine Ursache des postoperativen kognitiven Defizits und anderer neurologischer Auffälligkeiten wird in zerebralen I/R Schäden vermutet, welche während der Anästhesie oder in Zusammenhang mit einer chirurgischen Intervention stattfinden können. Wir wählten das Auge, welches in seiner Funktion partiell mit dem Gehirn vergleichbar ist, um I/R Schäden zu analysieren und zu unterbinden. Der I/R Schaden des Auges z.B. im Rahmen der okulären Gefäßverschlüsse und der diabetischen Retinopathie geht mit einer Verminderung der Sehfähigkeit infolge eines endgültigen Verlustes von Neuronen in der Retina einher. Neuronalen Zellen der Retina reagieren besonders sensibel auf Störungen der okulären Homöostase; eine Regeneration ist nahezu ausgeschlossen. Unsere Arbeitsgruppe hat nachgewiesen, dass die präkonditionierende Inhalation von Kohlenmonoxid (CO) protektive Effekte in einer I/R geschädigte Retina vermittelt. Sieben Tage nach Ischämie sank der retinale Ganglienzell (RGZ)-Schaden um 52% in der CO-präkonditionierten Gruppe im Vergleich zu Raumluft Kontrollen. Die CO-Inhalation nach dem I/R-Schaden zeigte ähnliche Effekte auf das Zellüberleben, und dies auch noch, wenn zwischen Reperfusion und Postkonditionierung eine Latenz von bis zu 3h liegt. In Vorarbeiten zeigten wir, dass sowohl die retinale Inflammation, als auch die Caspase-3 Aktivität durch die Inhalation von CO inhibiert werden. Im Gegensatz dazu wurden signifikant höhere Konzentrationen inflammatorischer Proteine in der Versuchsgruppe ohne CO-Inhalation gemessen, sowie eine massive retinale Infiltration von Gliazellen. Der genaue molekularbiologische Signaltransduktionsweg ist bisher unklar. Es wird vermutet, dass die CO abhängige Protektion u.a. durch eine Aktivierung der löslichen Guanylylcyclase (sGC) und der mitogen aktivierten Proteinkinasen (MAPK) vermittelt wird, sowie durch eine Antagonisierung der lokalen Neuroinflammation. Neben der Möglichkeit einer Inhalation von CO werden für CO releasing molecules (CO-RM) auch protektive Eigenschaften beschrieben. Neue CO-RM - wie ALF-186 - sind zudem wasserlöslich und zeigen eine günstigere Pharmakokinetik. Die Vorteile sowohl einer topischen (intravitrealen) als auch einer systemischen Applikation von ALF186 in einem postkonditionierenden, retinalen Schadensmodell sowie deren neuroprotektive Eigenschaften sind bis dato noch nicht untersucht. Basierend auf diesen Daten planen wir, folgende Hypothesen zu untersuchen:Hypothese 1: Die systemische Applikation von ALF186 führt zu einer Verminderung des neuronalen Zelluntergangs und der Inflammation im retinalen I/R Postkonditionierungsmodell der Ratte. Hypothese 2: Die neuroprotektive Wirkung von ALF186 wird über die MAPK, die sGC sowie über die Suppression der Neuroinflammation in der Netzhaut vermittelt.Hypothese 3: Die topische Anwendung von ALF186 (intravitreal) führt zu einer Verminderung des neuronalen Zelluntergangs und der Inflammation im retinalen I/R Postkonditionierungsmodell der Ratte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen