Untersuchung zur Interaktion des Retinoschisin-Proteins mit der Na/K-ATPase: Ein Beitrag zur Aufklärung der molekularen Pathogenese der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis

• Antragstellerin: Dr. Ulrike Friedrich
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241648798

Die X-gebundene juvenile Retinoschisis (XLRS) ist eine degenerative Erkrankung der Netzhauterkrankung, die durch Mutationen im RS1-Gen auf Xp22.13 verursacht wird. RS1 kodiert für das Protein Retinoschisin, welches sezerniert wird und an die Plasmamembranen von Photorezeptor- und Bipolarzellen bindet. Über seine normale Funktion und somit seine Rolle in der XLRS-Pathogenese ist bislang wenig bekannt. Die retinale Na/K-ATPase wurde als Interaktionspartner identifiziert, der Retinoschisin an die Membran verankert. Unsere jüngsten Daten zeigen zudem, dass Retinoschisin regulatorisch in intrazelluläre Signalwege und Apoptosevorgänge eingebunden ist. Wie Retinoschisin diese Funktion ausübt ist bislang unbekannt, wir vermuten jedoch, dass eine Störung der homöostatischen Signalprozesse kausal der Pathologie der XLRS zugrunde liegt. Erstes Ziel des beantragten Projekts ist es daher, die molekularen Prozesse aufzuklären, über die Retinoschisin die intrazellulären Signalwege beeinflusst. Hierfür sollen Interaktionspartner des Retinoschisin-Na/K-ATPase-Komplexes sowie nachfolgende Signaltransduktoren identifiziert und der unmittelbare Einfluss von Retinoschisin auf diese Komponenten ermittelt werden. Im zweiten Teilprojekt soll die Wechselwirkung von Retinoschisin und dem Na/K-ATPase bindenden Herzglykosid Ouabain für die Bindung und Regulation der Na/K-ATPase untersucht werden. Es soll auch die Auswirkung dieser Wechselwirkung auf die Regulation der retinalen Integrität ermittelt werden. Im dritten Teilprojekt sollen die molekularen Interaktionsflächen von Retinoschisin und der retinalen Na/K-ATPase identifiziert werden und in ein Modell des Retinoschisin-Na/K-ATPase Komplexes münden. Unsere Studien sollen zu einem besseren Verständnis der initialen Pathomechanismen der XLRS führen. Im Hinblick auf die derzeit begrenzten therapeutischen Optionen zur Behandlung der XLRS könnten sich dadurch neue Ansatzpunkte für die Entwicklung gezielter Therapeutika ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen