Wechselwirkung der Transkriptionsfaktoren RelA und Stat3 in der pankreatischen Karzinogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine tödlich verlaufende Erkrankung mit schlechten Überlebenschancen und einer steigenden Inzidenz. Trotz bedeutender Fortschritte in der Chirurgie und der Multi-Agenten-Chemotherapie zur Krebsbehandlung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate immer noch bei < 8 %, was sich in den letzten 40 Jahren nicht wesentlich geändert hat. Die Identifizierung und die funktionelle Analyse von Signalwegen, die an der pankreatischen Karzinogenese beteiligt sind, könnten dazu beitragen, eine differenziertere Behandlung des Bauchspeicheldrüsenkrebs zu etablieren. In der Karzinogenese spielt die pathologische Aktivierung von Signalwegen, die das Wachstum und Überleben von Zellen regulieren, eine entscheidende Rolle. Zwei Transkriptionsfaktoren, die im Rahmen solcher Signaltransduktionswege die Expression von Genen kontrollieren, sind NF-kappaB (Nuclear factor kappa B) und STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). NF-kappaB- und STAT3-Signalwege können einzeln oder gemeinsam verschiedene Zielgene regulieren, und einige dieser Zielgene können ihrerseits die Signalübertragung beider Signalwege weiter auslösen. Die Kombination von "in vivo" und "in vitro" Analysen im Rahmen dieses Projektes erlaubte bessere Rückschlüsse auf die Zusammenhänge zwischen NF-kappaB und STAT3 Signalwegen. Mit den Analysen konnte nicht nur die Wechselwirkung beider Transkriptionsfaktoren in der Progression von präneoplastischen Läsionen und Pankreaskarzinomentstehung belegt werden, sondern es wurden auch Erkenntnisse zur Assoziation zwischen einer ROS-Akkumulation und zellautonomer STAT3-Aktivierung in RelA-defizienten Pankreaskarzinomzellen geliefert. Unsere Ergebnisse zeigen, wie die STAT3-Aktivierung die Expression von Genen beeinflusst, die Zellproliferation, invasives Verhalten und Apoptose regulieren. Darüber hinaus spielt wohl STAT3 eine entscheidende Rolle in der RelA-abhängigen Regulierung der Azinusplastizität. Welche Mechanismen diesen Prozess determinieren bleibt noch unklar und gibt Anlass für weitere Studien auf diesem Gebiet. Eine weitere Erkenntnis, die sich aus der Bearbeitung des Antrags ergeben hat, betrifft die Verwendung einer Pft1a-Cre-Mauslinie. Entgegen bisheriger Annahmen induziert diese Mauslinie nicht immer eine organbezogene Gen-Aktivierung/-Inaktivierung, sondern es können auch stochastisch "germline deletion" auftreten. Gerade bei Studien zu Untersuchungen organspezifischer Funktion bestimmter Gene ist die genaue Überprüfung einer Inaktivierung/Aktivierung eines Gens im gesamten Organismus von elementarer Bedeutung. Damit sollen falsche Schlussfolgerungen verhindert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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NF-kappaB/Rel Transcription Factors in Pancreatic Cancer: Focusing on RelA, c-Rel, and RelB. Cancers (Basel) 11(2019)
Kabacaoglu, D., Ruess, D.A., Ai, J. & Algul, H.
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A Pancreas-Specific Ptf1a-Driven Cre Mouse Line Causes Paternally Transmitted Germline Recombination. Gastroenterology 161, 1695-1697 e1694 (2021)
Kabacaoglu, D., et al.
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Bcl3 Couples Cancer Stem Cell Enrichment With Pancreatic Cancer Molecular Subtypes. Gastroenterology 161, 318-332 e319 (2021)
Ai, J., et al.
