Untersuchungen zum Effekt von Adenosin, Anästhetika und gezielter Integrinblockade auf die Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten mit dem Ziel der Etablierung neuer therapeutischer Strategien zur Verhinderung systemischer Inflammation, Ischämie-Reperfusions Schaden und Thrombose

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Straub
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Hämatologie, Onkologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242031561

Das systemische Inflammationssyndrom (SIRS) ist eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität in der Intensivmedizin. Die Sepsis wird als SIRS mit nachgewiesener Infektion durch Mikroorganismen definiert. Jedoch können auch nichtinfektiöse Ursachen wie Kontaktaktivierung von Blut durch extrakorporale Zirkulation (EKZ) in der Herzchirurgie oder Ischämie-Reperfusions Phänomene einem SIRS zugrunde liegen. Während des SIRS induzieren proinflammatorische Mediatoren eine Aktivierung und Interaktion von Leukozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Diese Vorgänge sind für die Entstehung und Aufrechterhaltung des SIRS von zentraler Bedeutung und können ein lebensbedrohliches Organversagen auslösen. Während der Aktivierungsvorgänge kommt es zu verstärkter Expression und Ligandenaffinität zellulärer Adhäsionsmoleküle wie dem leukozytären Integrin Rezeptor Mac-1, der bei der Adhäsion von Leukozyten an Endothel und Thrombozyten eine zentrale Rolle spielt. Entzündungshemmend hingegen wirkt die Ekto-Apyrase CD39, welche an der Generierung der Leukozyten und Thrombozyten inhibierenden Substanz Adenosin beteiligt ist. Auch die Anästhetika Sevofluran und Propofol sind potentielle Liganden von Adenosinrezeptoren und besitzen antiinflammatorisches Potential. In dieser Studie sollen Mechanismen, die SIRS zugrunde liegen, analysiert und mögliche Ansatzpunkte für antiinflammatorische Therapiestrategien getestet werden. Hierzu wird in ex vivo Experimenten Leukozyten- und Thrombozytenaktivierung mittels physiologischer Agonisten und Simulierung der EKZ induziert. In vivo wird an Mäusen ein intravitalmikroskopisches Inflammationsmodell angewandt sowie Ischämie und Reperfusion von Herz und Leber simuliert. Um die Rolle von Mac-1 und Adenosinrezeptoren während SIRS zu definieren, werden entsprechende KO Mäuse eingesetzt. Um neue pharmakologische Therapieformen für SIRS zu etablieren sowie ihren klinischen Einsatz vorzubereiten, werden der Effekt der folgenden innovativen Behandlungsstrategien auf eine potentielle Inhibition der Thrombozyten-Leukozyten-Interaktion untersucht: Einsatz des MAN-1 Einzelkettenantikörper, des bivalenten Moleküls Targ-CD39 und der Anästhetika Sevofluran und Propofol. MAN-1 bindet nur an die aktivierte Konformation von Mac-1 ohne dessen generelle Funktion innerhalb des Immunsystems zu beeinträchtigen. Targ-CD39 bindet selektiv an den aktivierten Thrombozytenrezeptor GP IIb/IIIa und besitzt Apyraseaktivität, wodurch gezielt in Bereichen der Aktivierung und Interaktion von Thrombozyten und Leukozyten der Thrombozytenagonist ADP abgebaut und inhibitorisches Adenosin generiert wird. Sevofluran und Propofol werden gezielt zur potentiellen Aktivierung von Adenosinrezeptoren und somit Hemmung von Leukozyten- und Thrombozytenaktivierung eingesetzt. Die Etablierung einer pharmakologischen Strategie zur Inhibition der Leukozyten- und Thrombozytenaktivierung wäre ein Meilenstein in der Behandlung der lebensbedrohlichen Symptome von SIRS.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Australien
• Beteiligte Personen: Dr. David Köhler; Professor Dr. Karlheinz Peter, Ph.D.; Professor Dr. Peter Rosenberger; Professor Dr. Hans Peter Wendel