Systematische Weiterentwicklung photo- und durch beta-Strahlung aktivierbarer Prodrugs von Proteinkinaseinhibitoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein übergeordnetes Thema in unserer Forschung ist die Frage, ob Wirkstoffe durch Bestrahlung durch Licht aktiviert bzw. in ihrer pharmakologischen Wirksamkeit kontrolliert werden können. Idealerweise würde eine pharmakologisch inaktive Vorstufe eines Wirkstoffs als „Prodrug“ verabreicht und punktgenau am Wirkort durch Licht aktivierbar sein. Dadurch wäre es möglich, hohe Konzentrationen des aktiven Wirkstoffs nur am Wirkort zu erzeugen, wie z.B. in einem Tumor. Gleichzeitig könnten Nebenwirkungen reduziert oder ökotoxikologische Schäden durch den ausgeschiedenen inaktiven Wirkstoff minimiert werden. Eine große Problematik in diesem Konzept besteht bisher mit der sehr limitierten Eindringtiefe von Licht in biologisches Gewebe. In diesem Zusammenhang hatten wir die Idee, ob die sogenannte Cherenkov Strahlung genutzt werden kann. Cherenkov-Strahlung besteht aus Licht mit Wellenlängen im UV Bereich und entsteht direkt im Gewebe, sozusagen als Abfallprodukt von Radionukliden, die diagnostisch und therapeutisch in der Medizin eingesetzt werden. Wir haben daher in Zusammenarbeit mit der Klinik für Nuklearmedizin am UKSH in Kiel diesbezüglich eine Auswahl von typischerweise eingesetzten Radionuklide untersucht: 18Fluor, 68Gallium und 90Yttrium. Mittels der „Kamiokande“ haben wir einerseits die entstehende Cherenkov Strahlung beim Zerfall dieser Radionuklide gemessen. Als Modellsubstanz für das oben beschriebene lichtaktivierbare Prodrug-Konzept haben wir einen Arzneistoff (Proteinkinaseinhibitor) chemisch abgwandelt, so daß dieser zunächst biologisch inaktiv aber durch Bestrahlung mit Licht aktivierbar wurde. Mit diesem Modellsystem konnten wir in speziellen Laboratorien dann Hinweise finden, daß insbesondere durch 90Yttrium eine Photoaktivierung des Prodrugs mittels Cherenkov-Strahlung erfolgte. Parallel zur Photoaktivierung durch die Cherenkov-Strahlung haben wir festgestellt, daß das Prodrug sowie der freigesetzte aktive Wirkstoff allerdings durch die beim Zerfall des Radionuklids entstehende β-Strahlung teilweise zersetzt wird. Wir planen daher weitere Experimente, um die Photoaktivierung von Prodrugs bei gleichzeitiger Stabilität gegenüber der β-Strahlung zu erreichen
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2-Azo-, 2- diazocine-thiazols and 2-azo-imidazoles as photoswitchable kinase inhibitors: limitations and pitfalls of the photoswitchable inhibitor approach. Photochemical & Photobiological Sciences 2019, 18, 1398 – 1407
Miriam Schehr, Chiara Ianes, Jörn Weisner, Matthias P. Müller, Christian Pichlo, Julia Charl, Elena Brunstein, Linda Heintze, Julia Ewert, Marc Lehr, Ulrich Baumann, Daniel Rauh, Uwe Knippschild, Christian Peifer, and Rainer Herges
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c9pp00010k) - Light-controlled Inhibition of BRAFV600E Kinase. European Journal of Medicinal Chemistry 2019, Volume 179, 133-146
Mark Hoorens, Maria Ourailidou, Theo Rodat, Petra van der Wouden, Piermichele Kobauri, Malte Kriegs, Christian Peifer, Ben Feringa, Frank Dekker, Wiktor Szymanski
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.06.042) - Restricted suitability of BODIPY for caging in biological applications based on singlet oxygen generation. Photochemical & Photobiological Sciences 2020
Theo Rodat, Melanie Krebs, Alexander Döbber, Björn Jansen, Anja Steffen-Heins, Karin Schwarz and Christian Peifer
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/d0pp00097c) - The Impact of electronic effects on photolysis: a model study on the 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyl caged N-phenylpyrimidine-2-amine scaffold. ChemPhotoChem 2020, 4, 1-7
Stefan Kirschner, Alexander Döbber, Melanie Krebs, Christopher Witt, Bernd Hartke and Christian Peifer
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cptc.201900285) - Photopharmacological applications for Cherenkov radiation generated by clinically used radionuclides. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9010
Melanie Krebs, Alexander Döbber, Theo Rodat, Ulf Lützen, Yi Zhao, Maaz Zuharya, and Christian Peifer
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms22169010) - Reductive stability evaluation of 6-azopurine photoswitches for the regulation of CKIα activity and circadian rhythms. Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 2312
Dušan Kolarski, Akiko Sugiyama, Theo Rodat, Christian Peifer, Kenichiro Itami, Tsuyoshi Hirota, Ben L. Feringa, and Wiktor Szymanski
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/d1ob00014d)
