The role of NF-kB in an animal model of ANCA-associated vasculitis and therapeutic options using NF-kB inhibition

• Applicant: Privatdozentin Dr. Mira Choi
• Subject Area: Nephrology ; Immunology
• Term: from 2013 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 243570026

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

In dem geförderten Projekt haben wir uns detailliert mit der Rolle des Transkriptionsfaktors NF-κB in der Pathogenese der ANCA-induzierten Glomerulonephritis beschäftigt. Wir konnten darlegen, dass glomeruläres NFκB in einem Tiermodell mit ANCA-induzierter GN aktiviert ist und mit renaler Erkrankungsschwere korreliert. In vitro aktivieren hierbei ANCA-aktivierte neutrophile Granulozyten endotheliales NF-κB, welches neue Neutrophile anlockt, die vermehrt am Endothel adhärieren und so zum Erhalt der Inflammation führen. Die Zusammensetzung von NF-κB aus den Untereinheiten p50 und p65 führte zu unserer Hypothese, dass vor allem die p65 Untereinheit pathogen und pro-inflammatorische Wirkung ausübt, weswegen wir zum Beweis mit gezielter endothelialer Ausschaltung von p65 mittels an E-selectin gekoppelten liposomalem Transfer von p65 siRNA die Tiere vor renaler Erkrankung schützen konnten. Der abschließend erfolgte Nachweis einer gesteigerten NF-κB Expression in humanen Nierenbiopsien von ANCA Vaskulitis Patienten legt nahe, dass es als therapeutisches Target weiter untersucht werden sollte.

Publications

• Bcl10 mediates angiotensin II-induced cardiac damage and electrical remodeling. Hypertension. 2014 Nov;64(5):1032-9
  Markó L, Henke N, Park JK, Spallek B, Qadri F, Balogh A, Apel IJ, Oravecz-Wilson KI, Choi M, Przybyl L, Binger KJ, Haase N, Wilck N, Heuser A, Fokuhl V, Ruland J, Lucas PC, McAllister- Lucas LM, Luft FC, Dechend R, Müller DN
  
• The role of neutrophils in causing antineutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated vasculitis. Curr. Opin. Hematol. 22: 60–66, 2015
  Schreiber A, Choi M
  
• Tubular Epithelial NF-κB Activity Regulates Ischemic AKI. J Am Soc Nephrol. 2016 Sep;27(9):2658-69
  Markó L, Vigolo E, Hinze C, Park JK, Roël G, Balogh A, Choi M, Wübken A, Cording J, Blasig IE, Luft FC, Scheidereit C, Schmidt-Ott KM, Schmidt-Ullrich R, Müller DN
  
• Endothelial NF- kB Blockade Abrogates Anti-MPO Antibody-Induced Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 2017 Nov;28(11):3191-3204
  Choi M, Schreiber A, Eulenberg-Gustavus A, Scheidereit C, Kamps J, Kettritz R