Bedeutung der Interferenz von Aminoglykosiden mit der Selenoprotein Biosynthese

• Antragsteller: Dr. Kostja Renko
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244526763

Aminoglykosid-Antibiotika (AG) werden trotz ihrer schweren Nebenwirkungen zur Behandlung lebensbedrohlicher bakterieller Infektionen eingesetzt. AG wirken dadurch, dass sie Fehlablesungen bei der mRNA Translation im Prokaryonten induzieren. In geringem Ausmaß erfolgt diese Störung der Translationsgenauigkeit aber auch im Patienten. Hierbei können durch die AG Stopcodons fehlinterpretiert und durch den Einbau einer Aminosäure überlesen werden. Diese Nebenwirkung könnte von besonderer pathophysiologischer Relevanz bei der Synthese von Selenoproteinen sein, da deren enzymatisch essentielles Selenocystein (SeCys) durch das Codon UGA codiert wird, welches sowohl als Stop- als auch als SeCys-spezifisches Codon im Menschen dient. In allen bislang charakterisierten, enzymatisch aktiven Selenoproteinen bildet das SeCys einen essentiellen Bestandteil des aktiven Zentrums und der Einbau anderer Aminosäuren führt zum partiellen oder kompletten Verlust der Enzymaktivität. Die Konsequenzen einer gestörten Selenoprotein Biosynthese wurden sowohl in einer Vielzahl von Mausmodellen dokumentiert als auch bei Patienten mit einem erblichen Defekt in einem essentiellen Faktor der Selenoprotein Biosynthese beschrieben (OMIM: 607693). Ein zentrales Selenoprotein im Säugerorganismus stellt das Selenoprotein P (SEPP1) dar, welches als Selentransporter von der Leber sezerniert wird und bis zu zehn SeCys enthält. Unsere Vorarbeiten zeigen erstmals, dass die Biosynthese und der Selengehalt von hepatischem SEPP1 durch AG stark gestört werden. Das unter diesen Bedingungen sezernierte Se-verarmte SEPP1 stellt einen potentiellen Kompetitor für die eigene Rezeptor-vermittelte Aufnahme in die Zielorgane (z.B. endokrine Drüsen, das ZNS und die Nieren) dar, was zu einem lokalen Se-Defizit führen würde. Dieser Effekt könnte die Nebenwirkungen der AG entscheidend verstärken. Somit können alle Selenoproteine (z.B. Glutathion-Peroxidasen, Thioredoxin-Reduktasen Iodothyronin-Deiodasen) durch die AG primär (während ihrer Biosynthese) oder sekundär (über die verringerte Se-Versorgung durch Se-verarmtes SEPP1) betroffen sein. Hieraus ergibt sich die Frage, ob eine Se-Supplementation diesen AG-abhängigen Nebenwirkungen entgegen wirken kann. Mittels etablierter Zellkulturmodelle soll sowohl der Effekt verschiedener, klinisch relevanter AG (Gentamycin, Tobramicin, Amikacin) auf die Aktivität und Expression verschiedener Selenoproteine geprüft als auch die Se-Supplementation als korrigierende Maßnahme getestet werden. Die physiologischen Konsequenzen der AG-induzierten Dysregulation von Selenoproteinen werden in transgenen Mausmodellen analysiert und mit den Zellkulturergebnissen verglichen. Das beantragte Projekt zielt auf eine notwendige Beschreibung der spezifischen AG-Effekte auf den Se-Metabolismus als bisher nicht beachtete, unbekannte Größe im toxischen Wirkungsspektrum und evaluiert die Kombinationstherapie von AG-Antibiotika und Se-Supplementation als verbesserte Therapieoption.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Lutz Schomburg