Metallkatalysierte Aminsynthesen unter Verwendung von Aminoheteroaromaten als Liganden-Vorstufen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Um signifikant verbesserte Katalysatoren für metallkatalysierte Hydroaminoalkylierungen von Alkenen, 1,3-Dienen und Styrolen sowie für Hydroaminierungen von Alkinen und Alkenen zu identifizieren, wurden im Rahmen des durchgeführten Projekts insgesamt 132 Aminoheteroaromaten bzw. verwandte Verbindungen mit heteroallylischer N-C-N-Einheit hergestellt und hinsichtlich ihrer Eignung als Liganden-Vorstufen für die Synthese von verbesserten Hydroaminoalkylierungs- bzw. Hydroaminierungskatalysatoren untersucht. Während hierbei zunächst 2-Aminoheteroaromaten im Mittelpunkt der Untersuchungen standen, wurden die Untersuchungen schnell auch auf strukturell ähnliche Verbindungen wie Amidine, Guanidine und besonders auch 2,6-Diaminopyridine ausgedehnt. Letztendlich konnten so fünf Liganden-Vorstufen identifiziert werden, aus denen fünf Titankatalysatoren mit verbesserten Eigenschaften zugänglich waren, wobei drei vorher unbekannte Titankomplexe auch durch Einkristallröntgenstrukturanalyse charakterisiert werden konnten. Unter Verwendung eines Bis(phenylamino)pyridinato-Titankatalysators für die intermolekulare Hydroaminoalkylierung von Styrolen und (E)-1-Phenyl-1,3-butadienen mit N-Alkylanilinen und Dialkylaminen konnten erstmals die linearen Reaktionsprodukte mit Regioselektivitäten von bis zu 99:1 erhalten werden, womit auch ein neuer und flexibler präparativer Zugang zur pharmakologisch wichtigen Stoffklasse der 3-Arylpropylamine geschaffen werden konnte. Für die komplementäre Umwandlung von Styrolen in verzweigte Hydroaminoalkylierungsprodukte konnte mit Ta(NMe2)5 ebenfalls ein exzellenter Katalysator identifiziert werden, welcher ebenfalls Regioselektivitäten von 99:1 liefert. In Bezug auf die katalytische Aktivität konnten sowohl im Bereich der intramolekularen Hydroaminoalkylierung von sekundären Aminoalkenen als auch im Bereich der intermolekularen Hydroaminoalkylierung von wenig reaktiven 1,1- und 1,2-disubstituierten Alkenen wichtige Fortschritte gemacht werden. Während im ersten Fall ein 2-Aminopyridinato-Titankatalysator die besten Resultate lieferte, konnte für intermolekulare Umsetzungen ein Formamidinato-Titankatalysator mit stark gesteigerter Aktivität identifiziert werden. Mit diesem Katalysator waren nicht nur Umsetzungen von Styrol innerhalb von wenigen Minuten möglich, sondern es gelangen auch Umsetzungen von notorisch unreaktiven Alkenen wie Cyclopenten und Cyclohexen sowie von α- und β-Methylstyrol, Allylaminen, Allylethern, Allylsulfiden, Allylsilanen und Vinylsilanen. Aufbauend auf diesen Umsetzungen, die in den meisten Fällen hoch regioselektiv die verzweigten Hydroaminoalkylierungsprodukte lieferten, konnten unter Nutzung einer sich anschließenden palladiumkatalysierten Reaktion auch effiziente Eintopf-Verfahren für die Synthese von biologisch interessanten 1,5-Benzodiazepinen, 1,5-Benzoazasilepinen und 1,4-Benzoazasilinen entwickelt werden. Auf dem Gebiet der Hydroaminierung von Alkinen, Allenen und Alkenen lieferten ein Aminopyrimidinato-Titankatalysator und ein Bis(tritylamino)pyridinato-Titankatalysator bemerkenswerte Resultate, von denen z.B. die hervorragende Regioselektivität der Addition von aromatischen Aminen an Phenylacetylen-Derivate, die einen direkten Zugang zu diversen 2-Phenylethylaminen ermöglicht, zu nennen ist. Darüber hinaus gelangen eine intramolekulare Alkenhydroaminierung bei ungewöhnlich niedriger Temperatur von nur 0 °C, die präparativ anspruchsvolle Cyclisierung von 1-Amino-6-heptenen zu siebengliedrigen Azepanenen sowie die Entwicklung neuer Synthesewege zu den Calciumkanalblockern Fendilin und Prenylamin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- "An (Aminopyrimidinato)titanium Catalyst for the Hydroamination of Alkynes and Alkenes" Eur. J. Org. Chem. 2013, 7583-7592
C. Brahms, P. Tholen, W. Saak, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ejoc.201301004) - "A 2,6-Bis(phenylamino)pyridinato Titanium Catalyst for the Highly Regioselective Hydroaminoalkylation of Styrenes and 1,3-Butadienes" Angew. Chem. 2014, 126, 8052-8056; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7918-7922
J. Dörfler, T. Preuß, A. Schischko, M. Schmidtmann, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201403203) - "A New N-Trityl-Substituted Aminopyridinato Titanium Catalyst for Hydroamination and Hydroaminoalkylation Reactions − Unexpected Intramolecular C−H Bond Activation" Z. Anorg. Allg. Chem. 2015, 641, 2071-2082
L. H. Lühning, C. Brahms, J. P. Nimoth, M. Schmidtmann, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/zaac.201500542) - "An Aminopyridinato Titanium Catalyst for the Intramolecular Hydroaminoalkylation of Secondary Aminoalkenes" Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2265-2276
J. Dörfler, B. Bytyqi, S. Hüller, N. M. Mann, C. Brahms, M. Schmidtmann, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/adsc.201500287) - "Intermolecular hydroaminoalkylation of alkenes and dienes using a titanium mono(formamidinate) catalyst" Dalton Trans. 2015, 44, 12149-12168
J. Dörfler, T. Preuß, C. Brahms, D. Scheuer, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c4dt03916e) - "One-Pot Procedure for the Synthesis of 1,5-Benzodiazepines from N-Allyl-2-bromoanilines" Chem. Eur. J. 2017, 23, 1237-1240
M. Weers, L. H. Lühning, V. Lührs, C. Brahms, S. Doye
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201604561)
