Die Rolle agonistischer Metaboliten für die Tamoxifenresistenz beim Mammakarzinom

• Antragsteller: Dr. Thomas E. Mürdter; Dr. Werner Schroth
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244756013

Der selektive Östrogenrezeptor (ER) Modulator Tamoxifen wird in allen Tumorstadien des (ER)-positiven Mammakarzinoms zur Blockade der östrogenabhängigen Zellproliferation eingesetzt. Für die häufig (30%) auftretende Resistenz werden neben Änderungen im Tumorgenom Faktoren im Tamoxifenmetabolismus angenommen. Tamoxifen wird in der Leber durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme, insbesondere CYP2D6 zu den antiöstrogenen Metabolite Endoxifen und 4-Hydoxytamoxifen bioaktiviert, jedoch ist die Resistenzhypothese einer CYP2D6-abhängig gestörten Bildung antiöstrogener Metabolite nur bedingt zur Therapieprädiktion geeignet. Dies könnte durch einen gegenteiligen (mitogenen) Effekt östrogenähnlicher Tamoxifenmetabolite verursacht werden. Das Ziel des Antrags ist es, östrogen-ähnliche Tamoxifenmetabolite pharmakokinetisch, pharmakodynamisch und pharmakogenetisch zu charakterisieren und deren Relevanz als möglichen Resistenzmechanismus zu untersuchen. Die an der Bildung und Inaktivierung beteiligten metabolischen Pathways werden charakterisiert, sowie deren Effekte auf die ER-Signaltransduktion systematisch untersucht. Der Einfluss genetischer Varianten und nichtgenetischer Faktoren der beteiligten Enzyme auf Bildung und Elimination wird experimentell und im Rahmen von Assoziationsanalysen in vivo bestimmt werden. Zur in vivo Hypothesenprüfung und Etablierung prädiktiver Biomarker für die Tamoxifentherapie werden Patientenproben aus dem Tamoxifenarm einer laufenden Beobachtungstudie verwendet, die bei Projektbeginn vorliegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen