Die Rolle agonistischer Metaboliten für die Tamoxifenresistenz beim Mammakarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das DFG Projekt befasste sich mit der Charakterisierung östrogenwirksamer Metaboliten im Medikamentenstoffwechsel von Tamoxifen (Tam) und deren Relevanz für das Therapieversagen bei der Behandlung des hormonsensitiven Mammakarzinoms. Tamoxifen, ein seit vielen Jahrzehnten eingesetztes antihormonelles Medikament zur Wachstumsblockade des Estrogen-Rezeptor (ER)-positiven Brustkrebs wird in der Leber zu mehr als 30 Metaboliten verstoffwechselt, darunter zum wichtigsten antiestrogenen Metaboliten Endoxifen. Vor dem Hintergrund der komplexen und teils widersprüchlichen Datenlage hinsichtlich des Beitrags des Arzneimittelstoffwechsels zum Therapieversagen konnte das Projekt erstmals neue Erkenntnisse generieren, die über den bereits bekannten Zusammenhang einer durch CYP2D6 bedingten Variabilität der Endoxifen-Plasmakonzentrationen hinausgehen. Die im Projekt erhobenen Daten zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, und klinischen Assoziation der drei untersuchten estrogen-aktiven Metaboliten Tam-Bisphenol, (Z)- und (E)-Isomer des Metaboliten E, liefern als wichtigstes Projektergebnis die Evidenz für eine klinisch relevante Rolle von Metabolit E. Anhand der klinischen Beobachtungsdaten aus einer Kohorte mit prämenopausalen Brustkrebspatientinnen konnten wir zeigen, dass höhere Plasmakonzentrationen vom E-Isomer des Metaboliten E relativ zur Konzentration der „Mutter“-Substanz Tamoxifen zu höheren Brustkrebsrückfallraten und schlechterem Überleben unter Tam-Therapie führen. Dieses Ergebnis überrascht insofern, da die gemessenen medianen Plasmakonzentrationen des Metaboliten in 338 prämenopausalen und 403 postmenopausalen Patienten unterhalb der pharmakodynamischen Effektkonzentration liegen. Demzufolge ist ein Mechanismus zu postulieren, der zur Anreicherung von (E)-Metabolit E im Tumorgewebe bzw. in Residualmetastasen führt, und der somit über eine Verschiebung des Nettoeffekts von miteinander konkurrierenden antiestrogenen und estrogenen ER-Liganden zur „estrogen“-abhängigen Stimulation des Zellwachstums führen kann. Das rein estrogene Potential der untersuchten Metaboliten am Zielmolekül (ER) und -gewebe (Brust) konnte in diesem Projekt mittels Reportergen und Transkriptomanalysen gezeigt werden. Die Voraussetzung für die Erhebung von Patientendaten war die erfolgreiche Entwicklung eines analytischen Verfahrens zur in vivo Quantifizierung der estrogenen Tam-Metaboliten. Als weiteres wichtiges Projektergebnis ist diese hochsensitive UHPLC-MS/MS basierte Methode geeignet, zukünftig ein Therapeutisches Drug Monitoring der Plasmaspiegel estrogener Tam-Metaboliten in Patientinnen unter Tam-Behandlung durchzuführen. Damit ist eine personalisierte Anpassung der endokrinen Medikation in Patienten mit hohen Plasmakonzentrationen, z.B. durch einen präventiven Medikamentenwechsel zu Aromataseinhibitoren auf Basis eines Biomarkers möglich. Als zusätzliche potentiell wichtige Eigenschaft der Tam-Metaboliten wurde in diesem Projekt deren Kapazität als Inhibitor und Induktor des Arzneimittelstoffwechsels identifiziert. Insbesondere hemmen antiestrogene Tam-Metaboliten die Isoenzyme der CYP2C-Familie mit der möglichen Folge von Arzneimittelnebenwirkungen aufgrund eines verzögerten Abbaus von CYP2C-Substraten (z.B. Antikoagulantien und Protonenpumpeninhibitoren). Andererseits hat der Metabolit Tam-Bisphenol eine stark induzierende Wirkung auf das Enzym CYP3A4, welches mit verstärktem Abbau einer Vielzahl von Medikamenten einhergehen kann. Zukünftig sollten deshalb in Pharmakovigilanz-Studien das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der Behandlung von Zweiterkrankungen während der endokrinen Langzeittherapie mit Tamoxifen untersucht werden, um derartige Interaktionen in der klinischen Praxis zu vermeiden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Comparative Analysis and Functional Characterization of HC-AFW1 Hepatocarcinoma Cells: Cytochrome P450 Expression and Induction by Nuclear Receptor Agonists. Drug Metab Dispos, vol. 43, no. 11, pp. 1781–1787, 2015
A. Braeuning, M. Thomas, U. Hofmann, S. Vetter, E. Zeller, B. Petzuch, J. Johanning, W. Schroth, T. S. Weiss, U. M. Zanger, and M. Schwarz
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Generation of proliferating human hepatocytes with enhanced CYP enzyme activities. International Society for the Study of Xenobiotics (ISSX) 2015
A. Noerenberg, W. Schroth, T. Mürdter, J. Johänning, M. Thomas, and S. Heinz
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Highly sensitive simultaneous quantification of estrogenic tamoxifen metabolites and steroid hormones by LC-MS/MS. Anal Bioanal Chem, vol. 407, no. 24, pp. 7497–7502, 2015
J. Johänning, G. Heinkele, J. C. Precht, H. Brauch, M. Eichelbaum, M. Schwab, W. Schroth, and T. E. Mürdter
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A high ratio of tamoxifen metabolite E to tamoxifen is associated with an increased risk of breast cancer recurrences in premenopausal women. American Association for Cancer Research (AACR) 2016
J. Johänning, D. Eccles, B. Eccles, M. Eichelbaum, M. Schwab, H. Brauch, T. Mürdter, and W. Schroth
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Genome-wide association identifies variants controlling estrogenic tamoxifen metabolites. German Society for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology (DGPT) 2016
J. Johänning, B. Chowbay, C. C. Khor, D. Eccles, B. Eccles, M. Eichelbaum, M. Schwab, H. Brauch, T. Mürdter, and W. Schroth
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Metabolic competent expandable human upcyte® hepatocytes enable metabolism studies including CYP2D6 dependent pathways. Society of Toxicology 2016
A. Noerenberg, N. Runge, T. Muerdter, J. Johänning, M. Thomas, and W. Schroth
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Identification of CYP enzymes responsible for the formation of estrogenic tamoxifen metabolites Bisphenol and metabolite E. International Society for the Study of Xenobiotics. 2017
J. Johänning, M. Schwab, H. Brauch, W. Schroth, and T. Mürdter
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Tamoxifen and its metabolites influence CYP enzymes on activity and expression levels. German Society for Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology (DGPT) 2017
J. Johänning, M. Thomas, U. Zanger, A. Noerenberg, M. Schwab, H. Brauch, T. Mürdter, and W. Schroth
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The formation of estrogen-like tamoxifen metabolites and their influence on enzyme activity and gene expression of ADME genes. Archives of Toxicology
J. Johänning, P. Kröner, M. Thomas, U. M. Zanger, A. Nörenberg, M. Eichelbaum, M. Schwab, H. Brauch, W. Schroth and T. E. Mürdter
