Interaktion von Helicobacter pylori mit den Progenitorzellen des Magens

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Sigal
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245745606

Das Karzinom des Magens ist die fünfthäufigste Krebsart in Europa. Der wichtigste Risikofaktor für die Erkrankung ist die Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori). Aufgrund der Relevanz von Stammzellen für die Pathogenese des Magenkarzinoms, ist die Hypothese dieser Studie, dass die direkte oder indirekte Interaktion des Bakteriums mit diesen Zellen einen kritischen Punkt in der Pathogenese darstellt und zu einer De-Regulation des Zellumsatzes und folglich maligner Transformation führt. Die Idee der Beteiligung der Stammzellen an der Krebsentstehung basiert auf der Hypothese, dass die Progenitorzelle molekulare Läsionen akkumuliert, die zu dazu führen, dass die Zelle die homöostatischen Kontrollmechanismen umgeht und unkontrolliert proliferiert, was in der Krebsentstehung resultiert. Nur wenig ist darüber bekannt, welchen Effekt H. pylori auf Stammzellen des Magens hat. Unsere präliminären Daten zeigen eine Kolonisation der Bakterien in den Magendrüsen direkt neben proliferierenden Zellen, die sich im Bereich der Stammzell-Nische befinden. Eine direkte oder indirekte Interaktion des Bakteriums mit den Stammzellen könnte für die Deregulation ihrer Proliferation verantwortlich sein und entscheidend zur Krebsentstehung beitragen. In den letzten Jahren wurden mehrere Stammzellpopulationen im adulten Magen beschrieben. Ich werde untersuchen, welche der bekannten Stammzellpopulationen während der Infektion mit H pylori in vivo aktiviert werden. Darüber hinaus wird ex vivo der direkte Effekt des Bakteriums auf die epitheliale Proliferation und Differenzierung mit Hilfe einer neuen 3D-Organoid Kulturmethode charakterisiert. Transgene Mausmodelle werden genutzt, um die Stammzellen zu identifizieren, die mit dem Bakterium interagieren. Lineage Tracing Experimente werden durchgeführt, um die Aktivierung der etablierten Stammzellen im Magen während der Infektion zu untersuchen. Um den direkten Effekt des Bakteriums auf die Proliferation und die Differenzierung des Magenepithels untersuchen zu können, werden wir eine kürzlich entwickelte 3D-Organoid Kultur nutzen. Dieses Modell ermöglicht eine langfristige ex vivo Kultur des primärer gastrischen Epithels. Isolierte Subpopulationen des Magenepithels werden auf ihr Stammpotential hin mit diesem Modell untersucht und der Effekt von H. pylori auf Proliferation und Differenzierung eruiert. Wir werden die Relevanz des bakteriellen Virulenzfaktor von H. pylori CagA in unseren in vivo und in vitro Modellen untersuchen. Isogene CagA Mutanten sind hierfür im Labor bereits verfügbar. Transkriptions- und Proteinanalysen werden durchgeführt, um die Effekte des Bakteriums auf spezifische zelluläre Subpopulationen besser zu verstehen. Wir gehen davon aus, dass die Arbeit relevante Einblicke in die Pathogenese des Magenkarzinoms bringt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Manuel R Amieva, Ph.D.