Interaktion von Helicobacter pylori mit den Progenitorzellen des Magens
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Helicobacter pylori ist ein humanes Bakterium, welches den Magen von zu 50% der Weltbevölkerung kolonisiert. Chronische Infektion ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung des Magenkarzinoms. Die Bakterien induzieren genetische und epigenetische Veränderungen, deren Akkumulation zur Transformation führen kann. Es ist jedoch nicht klar, wie dies genau bewerkstelligt wird, insbesondere da die meisten Studien die Assoziation mit differenzierten Zellen in der Drüsenspitzen beobachten und diese Zellen sich alle 2 Wochen komplett erneuern. Ich habe daher die Hypothese aufgestellt, dass H. pylori mit den langlebigen Stammzellen im Magen interagiert. Sowohl im Mausmodell als auch in humanen Gewebe konnte mittels konfokaler Mikroskopie und 3-dimensionaler Rekonstruktion gesamter gastrischer Drüsen neben der Kolonisation der Magenoberfläche mit H. pylori, eine Kolonisation der Progenitorund Stammzellen in der Tiefe der Drüse dokumentiert werden. Die Nutzung genetisch modifizierter Mäuse, bei denen Lgr5-positive Stammzellen GFP exprimieren, erlaubte es, eine direkte Interaktion von Mikrokolonien von H. pylori auf den Junctions der Stammzellen zu bestätigen. Meine Untersuchungen haben ergeben, dass die Infektion die Anzahl und die proliferative Aktivität der Lgr5-positiven Zellen signifikant steigert. Lineage Tracing Experimente zeigten eine signifikante Zunahme der Geschwindigkeit, mit der die Stammzellen die Drüsen regenerieren. Im nächsten Schritt wurde die Rolle der Bakterienpopulation, die in der Tiefe der Magendrüsen in der Nachbarschaft zu proliferierenden Stamm- und Progenitorzellen zu finden waren, untersucht. Es zeigte sich signifikante Korrelation zwischen der Lokalisation der Bakterien in den Drüsen und erhöhter Aktivität von Stammzellen. Eine Infektion mit einer isogenen Chemotaxisdefizienten Mutante zeigte keine Kolonisation der Drüsen, sondern nur der Magenoberfläche, und resultierte nicht in einer Aktivierung von Stammzellen. Die dargestellte Fähigkeit von Bakterien, geschützt liegende langlebige Stammzellen zu kolonisieren und ihre Biologie zu beeinflussen ist ein wichtiger Beitrag, um die Rolle des Mikrobioms in der Entstehung von chronischen Krankheiten, insbesondere der malignen Transformation in Gastrointestinaltrakt, besser zu verstehen. Die Arbeit wurde im Fachjournal Gastroenterology publiziert und mit einem Cover-Image geehrt. Das Interesse der Gastroenterologen an diesem Thema wurde auch durch Ehrung der Arbeit mit dem Top Abstract Price der UEGW und die Einladung zum Präsentation bei der Plenarsitzung beim Jahreskongress der Gesellschaft deutlich.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Helicobacter pylori alters stem cell homeostasis by direct colonization of the gastric glands. United European Gastroenterology Journal October 2014 vol. 2 no. 1 suppl A1-A131
Sigal M, Amieva MR
- Chemodetection and Destruction of Host Urea allows Helicobacter pylori to locate the epithelium, Cell Host Microbe, Volume 18, Issue 2, 12 August 2015, Pages 147-156
Huang JY, Sweeney GE, Sigal M, Zhang H, Remington SJ, Cantrell MA, Kuo CJ, Guillemin K, Amieva MR
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.07.002) - Helicobacter pylori Activates and Expands Lgr5(+) Stem Cells Through Direct Colonization of the Gastric Glands. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1392-1404
Sigal M, Rothenberg ME, Logan CY, Lee JY, Honaker RW, Cooper RL, Passarelli B, Camorlinga M, Bouley DM, Alvarez G, Nusse R, Torres J, Amieva MR
(Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.049) - Helicobacter pylori Activates Gastric Epithelial Stem Cells Through Direct Colonization of the Gastric Glands, Gastroenterology, Vol. 148, Issue 4, S-117
Sigal M, Amieva MR
(Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.049)
