Bedeutung des CXCR3-Chemokinrezeptors für die Tumorprogression des Ovarialkarzinoms

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Holger Bronger
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248725289

Der CXCR3-Chemokinrezeptor wird auf der Oberfläche tumor-suppressiver Lymphozyten exprimiert und vermittelt deren Infilitration in solide Tumore. Eine Überexpression der beiden CXCR3-Liganden CXCL9 und CXCL10 ist dementsprechend auch mit einer verbesserten Immunzellinfiltration und einem verlängerten Überleben beim Ovarialkarzinom assoziiert. Allerdings zeigen weitere Ergebnisse der ersten Förderperiode, dass auch Tumorzellen den CXCR3-Rezeptor überexprimieren können, was mit einem signifikant schlechteren Überleben beim serösen Ovarialkarzinom assoziiert ist. Eine zum Zwecke der verbesserten Immunantwort gewollte Induktion von CXCL9 und CXCL10 könnte da-her auch unerwünschte Effekte an den Tumorzellen induzieren. Es gilt daher, die funktionelle Rolle von CXCR3 in Ovarialkarzinomzellen weiter aufzuklären. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass Ovarialkarzinomzellen CXCR3 zur zielgerichteten Migration gegen malignen Aszites verwenden. Außerdem finden sich in Bauchfellmetastasen von Ovarialkarzinompatientinnen ausschließlich CXCR3-überexprimierende Tumorzellpopulationen, unabhängig von der CXCR3-Expression im Primärtumor. Daher unterstellen wir dem CXCR3-Rezeptor eine Rolle bei der (Peritoneal ) Metastasierung des Ovarial-karzinoms.Um dies zu prüfen, wollen wir im ersten Schritt den Einfluss von CXCR3 auf tumorrelevante Eigenschaften wie Wachstum, Migration und Proteasenexpression von Ovarial-karzinomzelllinien untersuchen. Die Ergebnisse sollen dann an Primärkulturen aus Aszitestumorzellen von Patientinnen mit serösem Ovarialkarzinom validiert werden. In einem syngenen, orthotopen Mausmodell wollen wir den Einfluss eines stabilen CXCR3-Knockdowns in den Tumorzellen sowie einer intraperitonealen anti-CXCR3-Therapie auf Tumorwachstum und Metastasierung untersuchen (Teilprojekt 2). Die Expression von CXCR3 in Lymphknoten , Peritoneal- und Omentummetastasen soll anhand eines retrospektiven Kollektivs von 150 serösen Ovarialkarzinomen untersucht und mit den klinikopathologischen Parametern korreliert werden, um die Übertragbarkeit der gewonnenen in vitro- und in vivo-Ergebnisse auf den Menschen zu prüfen. Im dritten Teilprojekt sollen mittels eines Screening-Algorithmus weitere Chemokinrezeptoren identifiziert werden, die an der Peritonealmetastasierung beteiligt sein könnten.Ziel ist es, den CXCR3-Rezeptor, und möglicherweise weitere Chemokinrezeptoren, als neue therapeutische Zielstrukturen zu definieren, um dem klinisch vorrangigen Problem beim Ovarialkarzinom, der Bauchfellmetastasierung, in Zukunft effektiver begegnen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen