Bedeutung des CXCR3-Chemokinrezeptors für die Tumorprogression des Ovarialkarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ovarialkarzinom gilt bislang als ein bestenfalls mäßig immunogener Tumor, und die Ansprechraten auf Immuntherapien wie die Immuncheckpointblockade (ICB) sind aktuell enttäuschend. Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Immunintervention ist eine ausreichende Infiltration des Tumors mit tumor-suppressiven Lymphozyten, ein Vorgang, der durch Chemokine gesteuert wird. Im vorliegenden Projekt konnten wir das CXCR3-Chemokinsystem mit seinen beiden Vertretern CXCL9 und CXCL10 als wichtigen Treiber einer erfolgreichen Immunantwort beim Ovarialkarzinom identifizieren. Wir haben beide Chemokine erstmals auf Proteinebene als robuste und unabhängige prognostische Marker für ein verbessertes Überleben beim high-grade serösen Ovarialkarzinom beschrieben. Darüber hinaus konnten wir im präklinischen Tiermodell zeigen, das CXCL9 auch funktionell protektiv durch eine erhöhte T-Zell-Infiltration bzw. -Aktivierung wirkt und alleine ausreichend ist, um eine ICB-Resistenz zu durchbrechen und eine erfolgreiche anti-PD-L1-Therapie zu ermöglichen. Im Gegensatz dazu zeigte sich im BRCA-defizienten Ovarialkarzinommodell eine bereits per se erhöhte Chemokinexpression, so dass hier eine weitere Chemokininduktion keinen Vorteil mehr erbrachte, weder im Hinblick auf das Überleben noch auf eine verbesserte ICB-Effektivität. Weiterhin haben wir gezeigt, dass der CXCR3-Rezeptor nicht nur von Lymphozyten, sondern auch den Ovarialkarzinomzellen selbst exprimiert wird. Hier korreliert er mit einem schlechteren Überleben und vermittelt die Migration dieser Tumorzellen gegen malignen Aszites. Darüber hinaus exprimieren v.a. Tumorzellen an der Invasionsfront und in den peritonealen Metastasen CXCR3, so dass er in Zusammenschau an einer Metastasierung entlang chemotaktischer Gradienten beteiligt sein könnte. Eine Erhöhung der intratumoralen Chemokinkonzentration könnte neben der Immunaktivierung also auch zu einer Eindämmung der Tumorzellwanderung führen. Im Tiermodell konnten wir dies bislang jedoch nicht nachweisen. Therapien, die zu einer Anreicherung bzw. vermehrten Ausschüttung von CXCR3-Chemokinen im Tumormikromilieu führen, wären somit ideale Kombinationspartner für Immuntherapien wie der ICB beim Ovarialkarzinom. In unserem Projekt konnten wir unspezifische Cyclooxygenase-Hemmer wie Indomethacin als ein solches Adjuvans erstbeschreiben, aber auch PARP-Inhibitoren oder CDK4/6-Inhibitoren könnten beim Ovarialkarzinom über einen ähnlichen Mechanismus funktionieren. Dies soll nun in weiteren Projekten untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The Role of CXCR3/Ligand Axis in Cancer. International Trends in Immunity 2015; 3(2):46-52
Cerny C, Bronger H, Davoodi M, Sharma S, Zhu L, Obana S, Sharma J, Ebrahimi R, St John M, Lee JM, Salgia R, Strieter R, Dubinett S, Sharma S.
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CXCL9 and CXCL10 predict survival and are regulated by cyclooxygenase inhibition in advanced serous ovarian cancer. Br J Cancer 2016; 115(5):553- 63 [Wissenschaftspreis der Bayerischen Gesellschaft für Geburtshilfe und Frauenheilkunde 2014]
Bronger H, Singer J, Windmüller C, Reuning U, Zech D, Delbridge C, Dorn J, Kiechle M, Schmalfeldt B, Schmitt M, Avril S.
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CXCR3 mediates ascites-directed tumor cell migration and predicts poor outcome in ovarian cancer patients. Oncogenesis 2017; 6(5):e331
Windmüller C, Zech D, Avril S, Boxberg M, Dawidek T, Schmalfeldt B, Schmitt M, Kiechle M, Bronger H.
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Proteolytic chemokine cleavage as a regulator of lymphocytic infiltration in solid tumors. Cancer Metastasis Rev 2019; 38(3):417-430
Bronger H, Magdolen V, Goettig P, Dreyer T.
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Immunology and immune checkpoint inhibition in ovarian cancer – current aspects. Geburtsh Frauenheilk 2021; 81(10):1128-44
Bronger H.
