Funktionelle Bedeutung des lokalen Renin-Angiotensin-Systems im Sammelrohr der Niere
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist zentral in die Kontrolle des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers und des Blutdrucks eingebunden. Darüber hinaus kommt dem RAS eine große Bedeutung bei Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Niere, z.B. der diabetischen Nephropathie, zu. Unter physiologischen Bedingungen wird Renin, eine Protease die die Aktivität des RAS kontrolliert, in den juxtaglomerulären Zellen der Niere gebildet und aus diesen ins Blut freigesetzt. Die juxtaglomerulären Zellen sind mit der Gefäßwand der afferenten Arteriolen der Nierenkörperchen assoziiert. Klassische Freisetzungsreize für Renin sind z.B. ein Abfall des renalen Blutdrucks, eine reduzierte Kochsalzaufnahme und eine Aktivierung des Sympathikus. Neben dem skizzierten, im Blut zirkulierenden RAS existieren auch lokale RAS in vielen Organen und auch in der Niere. Hier hatten Vorbefunde gezeigt, dass die Sammelrohre der Niere, die unter Normalbedingungen kein oder kaum Renin bilden, bei bestimmten Formen der arteriellen Hypertonie anfangen, Renin zu bilden und so ein lokales, also gewebsständiges, RAS zu unterhalten. Zudem gab es einen singulären Befund der nahelegte, dass auch beim Diabetes mellitus eine Reninbildung im Tubulssystem der Niere von Ratten induziert werden könnte. Die funktionelle Bedeutung der tubulären Reninbildung für die Steuerung der Nierenfunktion, die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie und die Progression von Nierenerkrankungen war bei Antragstellung nicht systematisch untersucht worden. Um die notwendigen Untersuchungen durchführen zu können, haben wir eine Mauslinie generiert, bei der das Reningen isoliert im Sammelrohr inaktiviert wurde. Die Charakterisierung dieser Maus lässt den Schluss zu, dass dem Sammelrohrrenin bei der Steuerung der Salzausscheidung und des Blutdrucks unter Normalbedingungen oder bei hoher oder niedriger Salzaufnahme keine wesentliche Bedeutung zukommt. Im Gegensatz zu diesen eher physiologischen Zuständen, trat nach Induktion eines Diabetes mellitus Typ I eine markante Bildung von Renin im Tubulussystem der Niere auf. Da die Reninbildung auch in Tubulusabschnitten erfolgte in denen unser verwendetes Mausmodell keine Inaktivierung des Reningens erzeugte, konnte die funktionelle Bedeutung des Tubulsrenins nicht mit Hilfe dieser Mäuse untersucht werden. Wir haben daher eine weitere Mauslinie gekreuzt, bei der das Reningen im kompletten Tubulus deletiert wurde. Die umfangreichen Versuche zeigen, dass das Vorhandensein von Renin in Tubuluszellen nicht auf eine Aufnahme aus der Umgebung, sondern eine tubuläre Synthese zurückzuführen ist. Tubuläres Renin fand sich nicht nur bei Mäusen mit Typ I Diabetes, sondern auch beim Typ II Diabetes, sowie in menschlichen Nieren von Typ I und Typ II Diabetikern. Die Induktion der Zuckerkrankheit in unserer Mauslinie ging zudem mit einem Anstieg der Konzentration der inaktiven Reninvorstufe Prorenin einher. Diesen Anstieg der Proreninkonzentration beobachtet man auch bei Diabetikern. Die genetische Inaktivierung des Reningens im Tubulus hob diesen Anstieg komplett auf, was darauf schließen lässt, dass Prorenin aus dem Tubulus ins Blut abgegeben wird. Besonders bedeutsam erscheint, neben vielen weiteren Befunden, die Tatsache, dass Nierenschädigungen wie sie typischerweise beim Diabetes auftreten, bei Mäusen mit Deletion des Renins im Sammelrohr deutlich vermindert bis aufgehoben waren. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Reninbildung im Tubulus und vermutlich ein lokales RAS im Nierengewebe, maßgebliche Faktoren bei der Entstehung und Progression der diabetischen Nephropathie sind. Unsere Daten lassen daher ein besseres Verständnis der Pathogenese dieser klinisch sehr bedeutsamen Erkrankung zu.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2014) Natriuretic peptides buffer renin-dependent hypertension. Am J Physiol Renal Physiol.;306 (12): F1489-98
Demerath T, Staffel J, Schreiber A, Valletta D, Schweda F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00668.2013) - (2015) Prorenin derived from renal tubules contributes to high circulating prorenin levels in diabetes mellitus. Acta Physiologica 213, Special Issue: Supplement 699
Federlein A, Valletta D, Staffel J, Schweda F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/apha.12484) - (2016) The tubular renin system contributes to high circulating prorenin levels and the development of albuminuria in diabetes mellitus. Acta Physiologica 216, Special Issue: Supplement 707
Federlein A, Valletta D, Staffel J, Schweda F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/apha.12671) - (2017) Pathophysiologische Bedeutung des tubulären Renin-Angiotensin-Systems. Current Congress – 9. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie
Schweda F
