Mechanismen Pneumokokken induzierter Zellaktivierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt gestaltete sich methodisch als schwierig und erbrachte wesentliche neue Erkenntnisse. KLF2 und KLF4 wurden als durch Erreger-induzierte Moleküle im Allgemeinen und in der Lunge im Speziellen identifiziert. Beide Moleküle besitzen die Potenz, pulmonale Entzündung zu regulieren. Ihrer Induktion liegen unterschiedliche und komplexe Signalwege zugrunde. In der Lunge die enge Regulation der Entzündung von elementarer Bedeutung für den Erhalt der lebenswichtigen Gasaustauschfunktion. Daher ist die Identifikation solcher Faktoren für ein tieferes Verständnis der Balance von pro- und anti-entzündlichen Molekülen in der Lunge von wesentlicher Bedeutung. Gleichwohl bleiben noch wesentliche Fragen offen, welche Anlass zu weiterführenden Untersuchungen geben: • Bedeutung in vivo. Welche Rolle pulmonalepithelialem KLF4 und myeloidem KLF4 in der Pneumokokkenpneumonie in vivo zukommt ist unbekannt. Konventioneller KLF4 KO ist lethal in der Maus. Unter großen Schwierigkeiten und mit erheblicher zeitlicher Verzögerung ist es uns gelungen, Txf-Cre+/klf4loxP/loxP Mäuse in Zucht zu bekommen. Mit Hilfe dieser Tiere sowie knochenmarkchimären Mäusen und adoptivem Zelltransfer von KLF4-defizienten/CCR2+/+ monozytären Zellen in CCR2-/- Mäuse wird in Zusammenarbeit mit der AG Prof. Lohmeyer, Giessen, dieser Frage nachgegangen werden. Entsprechende Vorbereitungen für analoge Experimente bezüglich KLF2 wurden begonnen. • Auflösung der Entzündung und Reparatur. Experimente zur Bedeutung dieser Faktoren für diese Prozesse werden zunächst in vitro begonnen und dann in den oben beschriebenen Modellen verifiziert. • Signaltransduktion. Überraschend waren die Ergebnisse zur Signaltransduktion. Die Ergebnisse indizieren, dass sich a) eine Art Gabelung der Signalwege zwischen pround antientzündlichen Wegen ergibt, b) speziell bezüglich der KLFs sich diese fundamental voneinander unterscheiden können und c) offensichtlich unterschiedliche, teils unbekannte Mechanismen Signal-spezifisch die KLF Wirkung vermitteln. Wir werden u.a. die Rolle der Src Kinasen weiter beleuchten und deren „molekulare Einkopplung“ speziell in den TLR9 Signalpfad im Detail studieren. Auch muss der Frage nachgegangen werden, welche Rolle den KLFs bei der Regulation anderer Entzündungsmediatoren zukommt (z.B. IL-6, IL-1β).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Porphyromonas gingivalis dihydroceramides induce apoptosis in endothelial cells. J Dent Res. 2007;86:635-40
Zahlten J, Riep B, Nichols FC, Walter C, Schmeck B, Bernimoulin JP, Hippenstiel S
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The UspA1 protein of Moraxella catarrhalis induces CEACAM-1-dependent apoptosis in alveolar epithelial cells. J Infect Dis. 2007;195:1651-60
N'Guessan PD, Vigelahn M, Bachmann S, Zabel S, Opitz B, Schmeck B, Hippenstiel S, Zweigner J, Riesbeck K, Singer BB, Suttorp N, Slevogt H
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Histone acetylation and flagellin are essential for Legionella pneumophila-induced cytokine expression. J Immunol. 2008;181:940-7
Schmeck B, Lorenz J, N'guessan PD, Opitz B, van Laak V, Zahlten J, Slevogt H, Witzenrath M, Flieger A, Suttorp N, Hippenstiel S
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Simvastatin reduces Chlamydophila pneumoniae-mediated histone modifications and gene expression in cultured human endothelial cells. Circ Res. 2008;102:888-95
Schmeck B, Beermann W, N'Guessan PD, Hocke AC, Opitz B, Eitel J, Dinh QT, Witzenrath M, Krüll M, Suttorp N, Hippenstiel S
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Subcellular expression pattern and role of IL-15 in pneumococci induced lung epithelial apoptosis. Histochem Cell Biol. 2008;130:165-76
Hocke AC, Hartmann IK, Eitel J, Optiz B, Scharf S, Suttorp N, Hippenstiel S
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Statins control oxidized LDL-mediated histone modifications and gene expression in cultured human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009:29:380-6
Dje N'Guessan P, Riediger F, Vardarova K, Scharf S, Eitel J, Opitz B, Slevogt H, Weichert W, Hocke AC, Schmeck B, Suttorp N, Hippenstiel S
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Systemic use of the endolysin Cpl-1 rescues mice with fatal pneumococcal pneumonia. Crit Care Med. 2009;37:642-9
Witzenrath M, Schmeck B, Doehn JM, Tschernig T, Zahlten J, Loeffler JM, Zemlin M, Müller H, Gutbier B, Schütte H, Hippenstiel S, Fischetti VA, Suttorp N, Rosseau S
