Aktivierung und Regulation Autoantigen-spezifischer T-Zellen beim Bullösen Pemphigoid
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Immunpathogenese des Bullösen Pemphigoids (BP), einer autoimmunen, blasenbildenden Hauterkrankung des Menschen ist bisher v.a. bezüglich der Initialphase nur unzureichend verstanden. Durch unsere Arbeiten konnte wir zeigen, dass es keine offensichtlichen Defekte regulatorischer TZellen (Tregs) sowohl im Bezug auf ihre Frequenz, als auch auf ihre Funktion bei Patienten gibt. Wir konnten mangels geeigneter rekombinanter Kollagen XVII Reagenzien einen Defekt in Autoantigenspezifischen Tregs nicht ausschliessen. Tregs wurden in läsionaler Haut von BP Patienten nachgewiesen. Ihre lokale Funktion ist bislang unklar. Ein interessanter Befund war der hohe Prozentsatz an CLA-positiven Tregs im peripheren Blut von BP Patienten und Gesunden. Dies unterstreicht die Rolle der Haut als Immunorgan und Barriere und ihrer Immunüberwachung durch hautspezifische Tregs. In BP Patienten stellten wir eine signifikante Verminderung von γδT-Zellen im peripheren Blut fest, die auch unter Therapie nicht normalisiert werden konnte. Es bleibt zu klären, ob diese Korrelation ein Hinweis auf Defekte in der Immunregulation ist. Eine Akkumulation von γδTZellen in der Haut von BP Patienten konnten wir als Ursache ausschließen. Die Funktion der γδTZellen aus den Patienten war bezüglich Expansion mit IL-2 und Reaktivität gegen das mycobakterielle Phosphoantigen IPP normal. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der damit verbundenen Schwierigkeit an Patientenmaterial zu kommen sowie durch die limitierten Möglichkeiten experimenteller Untersuchungen der Immunpathogenese haben wir ein aktives und ein neues passives Mausmodell des BP etabliert. Im aktiven Modell führt die Immunisierung von Balb/c Mäusen mit rekombinanten Mauskollagen XVII Fragmenten zur Induktion von Autoantikörpern, Blasenbildung nach mechanischem Stress und Reaktivität der Autoantikörper gegen Kollagen XVII in der Haut. Im passiven Modell konnte wir durch Prä-immunisierung mit Kaninchen IgG und anschließender Gabe von Kaninchen anti-Mauskollagen XVII Antikörpern erstmals eine spontane Blasenbildung in adulten Mäusen beobachten. Dieses Modell reflektiert viele Eigenschaften des menschlichen BP und stellte einen wesentlichen Fortschritt gegenüber bisherigen Mausmodellen, nicht zuletzt wegen der jetzt möglichen längeren Beobachtungszeiten dar. In diesen Mausmodellen können wir jetzt die Rolle von DCs, Neutrophilen, von Tregs und Möglichkeiten zur Immuntherapie durch Autoantigentargeting von unreifen DCs mit anti-CD205 und anderen Methoden untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2009. Letter to the Editor: Reduced numbers of circulating γδT cells in patients with bullous pemphigoid.
Oswald, E., P. Fisch, T. Jakob, L. Bruckner-Tuderman, S.F. Martin, A. Rensing-Ehl
