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Projekt
Auslösung, Fortleitung und molekulare Integration physiologischer und pathologischer Redoxsignale in Neuronen
Antragsteller
Professor Dr. Martin Kerschensteiner; Professor Dr. Thomas Misgeld
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251955167
Redoxsignale beeinflussen das Verhalten von Zellen in vielen Teilen des Körpers einschliesslich des Nervensystems. Welche Redoxsignale jedoch in Nervenzellen entstehen und wie diese Signale die Funktion und das Überleben der Nervenzellen beeinflussen, ist bis heute nur unzureichend verstanden. Wir konnten jetzt neue Ansätze entwickeln, die es uns erlauben, neuronale Redoxsignale im intakten Nervensystem darzustellen. Diese Ansätze beruhen auf der transgenen Expression neuer genetischer Redoxsensoren in Verbindung mit der Anwendung von In-Vivo-Mikroskope-Techniken. Dies erlaubt uns: (1) Redoxsignale in einzelnen axonalen Mitochondrien mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung sowohl im peripheren wie auch im zentralen Nervensystem zu verfolgen, (2) einen multi-parametrischen Mikroskopie-Ansatz zu nutzen, um parallel zu den Redoxsignalen auch die Veränderungen des mitochondrialen Membranpotentials und pHs sowie der axonalen und mitochondrialen Kalziumkonzentration zu messen, (3) gezielte pharmakologische und genetische Manipulationen einzusetzen, um die molekularen Mechanismen dieser Redoxsignale zu erforschen. Mit diesem In-Vivo-Mikroskopie-Ansatz konnten wir zeigen, dass in axonalen Mitochondrien hoch dynamische Redoxsignale sowohl als Antwort auf physiologische Anforderungen, wie erhöhte neuronale Aktivität, als auch auf pathologische Veränderungen, wie eine Quetsch- oder Kontusionsläsion ausgelöst werden.Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir jetzt diese aktivitätsabhängigen (Ziel 1) oder verletzungsbedingten (Ziel 2) Redoxsignale genauer untersuchen, um zu verstehen: (1) wann und wo neuronale Redoxsignale ausgelöst werden, und wie sie sich im Axon ausbreiten; (2) wie Redoxsignale gemeinsam mit physiologischen und pathologischen Kalziumsignalen zur Modulation von axonaler Funktion und axonalem Überleben beitragen und (3) ob eine mechanistische Analyse physiologischer und pathologischer Redoxsignale therapeutische Zielstrukturen identifiziert, die zwischen pathologischen und physiologischen Redoxsignalen unterscheiden können. Aus unserer Sicht ist ein derart verbessertes Verständnis eine entscheidende Voraussetzung für die Entwicklung gezielter redox-modifizierender Therapiestrategien, die dazu beitragen können, die durch eine Redoxdysregulation bedingte Schädigung von Nervenzellen bei traumatischen, entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des Nervensystems zu verhindern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
