SPP 1710:  Dynamik thiolbasierter Redoxschalter in der Zellphysiologie

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 237042534

In den letzten Jahren wurde deutlich, dass reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies - trotz ihrer traditionellen Reputation als Bestandteile von radikalischen Kettenreaktionen und Verursachern von zellulären Schäden - als physiologisch essenzielle Botenstoffe an Signaltransduktionsprozessen beteiligt sind. Die Signaleigenschaften einzelner Oxidantien werden wahrgenommen und weitergeleitet von proteinbasierten "Thiolschaltern". Dies sind Thiole, die durch Oxidation spezifisch und reversibel modifiziert werden können und dadurch verschiedene Konformations- und Funktionszustände des betroffenen Proteins ineinander überführen. Trotz der fundamentalen zellbiologischen und medizinischen Bedeutung von Thiolschaltern beginnen wir erst langsam, sie zu verstehen.
Basierend auf dieser neuen Sichtweise und aktuellen methodischen und technischen Entwicklungen hat sich ein interdisziplinäres Konsortium von mehr als 30 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern in diesem Schwerpunktprogramm zusammengefunden, um mit hohem Synergiegrad die folgenden Fragen zu bearbeiten:
(1) Welches sind die molekularen Mechanismen, die proteinbasierten Thiolschaltern zugrunde liegen? Wie können wir ihre Spezifität und Effizienz erklären?
(2) Welche redoxbasierten Signale und Änderungen an Thiolschaltern kommen in lebenden Organismen vor und welche Unterschiede gibt es zwischen verschiedenen Spezies?
(3) Welche physiologische Rolle spielen Redoxsignale im Gesamtkontext zellulärer Signaltransduktionskaskaden und Entscheidungsprozesse?
Um diese Fragen zu beantworten, werden neue interdisziplinäre Konzepte mit stringenter Methodenentwicklung kombiniert. Die biochemischen Prozesse, die den untersuchten Reaktionen zugrunde liegen, sollen präzise aufgeklärt werden. Hochaufgelöste und quantitative Daten zu Struktur und Funktion von Redoxproteinen sowie zu räumlichen und zeitlichen Dynamiken von Redoxprozessen in vivo sollen erhoben werden. Ausgewählte Thiolschalter sollen identifiziert, charakterisiert und spezifisch manipuliert werden, um ihre Eignung als potenzielle Ziele für präventive oder therapeutische Maßnahmen zu prüfen.
Im Rahmen des Schwerpunktprogramms werden Expertise, Methoden und neue Technologien entwickelt, ausgetauscht und bereitgestellt, um die Grenzen zwischen Disziplinen, zwischen subzellulären Kompartimenten, zwischen einzelnen Proteinen mit Thiolschaltern sowie zwischen verschiedenen Modellorganismen - von Bakterien über Protozoen, Hefe und Pflanzen bis zu Säugetieren - zu überschreiten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Internationaler Bezug: Niederlande, USA

Projekte

• Analyse dynamischer Interaktionen von ROXYs, Landpflanzen-spezifischen Glutaredoxinen, mit TGA Transkriptionsfaktoren während der Evolution der Landpflanzen (Antragstellerinnen Gutsche, Nora ;  Zachgo, Sabine )
• Auslösung, Fortleitung und molekulare Integration physiologischer und pathologischer Redoxsignale in Neuronen (Antragsteller Kerschensteiner, Martin ;  Misgeld, Thomas )
• Cystein-vermittelte Redoxkontrolle der mitochondrialen Proteinbiogenese (Antragsteller Herrmann, Johannes M. )
• Das Glutathion-Redoxsystem als Thiol-Switch Operator in Plasmodium falciparum (Antragsteller Rahlfs, Stefan )
• Die Integration der Thiolschalter Cyclophilin 20-3 und 2-Cystein Peroxiredoxin in das Redox-regulatorische Netzwerk des Chloroplasten (Antragsteller Dietz, Karl-Josef )
• Die Rolle redoxaktiver Thiole bei der Biogenese cytosolischer und nukleärer Eisenschwefel-Proteine (Antragsteller Lill, Roland )
• Dualer STIM2 Redox-Schalter im Melanom und Immunsystem (Antragsteller Bogeski, Ivan ;  Hoth, Markus )
• Ein konservierter und multifunktioneller Redox-Schalter in Hefe-Get3 und seinem Säugerhomolog TRC40 (Antragstellerin Schwappach-Pignataro, Blanche )
• Funktionale Charakterisierung der Cysteinen von Lck und Zap-70 und Identifizierung neuer Oxidationstargets in Lymphozyten unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. (Antragsteller Simeoni, Luca )
• Funktionelle Analyse des ROXY-Typ Glutaredoxins ROXY19 in Arabidopsis thaliana (Antragstellerin Gatz, Christiane )
• Funktionelle Charakterisierung der monomeren Glutathionperoxidase 8 (Gpx8) als ER-Redoxsenor beim Säugetier (Antragsteller Conrad, Marcus )
• Funktionelle Charakterisierung von NaOCl-sensitiven Thiol-Schaltern und deren Einfluß auf das BSH Redoxpotential in Staphylococcus aureus (Antragstellerin Antelmann, Haike )
• Genetisch kodierte Biosensoren für die Echtzeitbeobachtung der intrazellulären Bildung von Hydropersulfiden (Antragsteller Dick, Tobias )
• Genetisch kodierte Biosensoren zur Analyse von Redoxänderungen im Trypanothion-basierten Thiolstoffwechsel der Trypanosomen (Antragstellerin Krauth-Siegel, R. Luise )
• H2O2-abhängige Redox-Homöostase in einem endokrinen Krankheitsmodell im Zebrafisch (Antragsteller Dickmeis, Thomas )
• Identifizierung und Charakterisierung von Thiol switches, die den Hefe-Stoffwechselzyklus steuern (Antragsteller Morgan, Bruce )
• Intra- und interzelluläre Funktionen von Redoxinen bei der Entzündung des Nervensystems (Antragstellerinnen / Antragsteller Berndt, Carsten ;  Hanschmann, Eva-Maria )
• Kontrolle von Samenkeimung durch mitochondrielle Thiol-Schalter (Antragsteller Schwarzländer, Markus )
• Kontrolle von Thiol-Schaltern durch die Glutathion-S-Transferase GDAP1 (Antragsteller Methner, Axel ;  Tenzer, Stefan )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Dick, Tobias )
• Protein-Disulfide Isomerase: der maßgebliche Ausschalter von Disintegrin und Metalloprotease-17 (Antragstellerin Lorenzen, Inken )
• Quantitative in vivo Kartierung und Analyse der H2O2 - abhängigen Redox Homöostase im Zebrabärbling (Antragsteller Strähle, Uwe )
• Quantitative und mechanistische Bewertung von Thiolschaltern mittels Stopped-flow Kinetikmessungen (Antragsteller Deponte, Marcel )
• Redox-sensitive Schalter im Sulfatassimilationsweg und der Glutathionbiosynthese in Pflanzen (Antragsteller Hell, Rüdiger ;  Rausch, Thomas ;  Wirtz, Ph.D., Markus )
• Redoxkontrolle der Active/Deactive Regulation des mitochondrialen Komplex I (Antragsteller Brandt, Ulrich )
• Redoxregulation der menschlichen Adenylatkinase 2 (AK2), einem essentiellen Schlüsselenzym des zellulären Energiemetabolismus (Antragsteller Riemer, Jan )
• Targeting von Cystein-Redoxschaltern in Spektrin zur Regulation der mechanischer Eigenschaften der Erythrozyten. (Antragstellerinnen / Antragsteller Cortese-Krott, Miriam Margherita ;  Gohlke, Holger )
• Thiol-basierte Kontrolle des Tetrapyrrolstoffwechsels: Posttranslationale Kontrolle der Tetrapyrrolbiosyntheseenzyme durch NADPH-abhängige Thioredoxin-Reduktase C und Thioredoxine (Antragsteller Grimm, Bernhard )
• Thiol-basierte Regulation der oxidativen Proteinfaltung im ER von Pflanzen (Antragsteller Meyer, Andreas )
• Thiol-basierte Regulation von Proteinmodifikationen in Wirts-Pathogen Interaktionen (Antragsteller Leichert, Lars )
• Thiol-Switch Kontrolle bei Zelleintritt und intrazellulärem Transport von A/B-Toxinen (Antragsteller Schmitt, Manfred Josef )
• Thiolschalter in Integrinen: ihre molekulare Analyse und redoxregulatorische Auswirkung auf Zell-Matrix-Interaktion und Migration. (Antragsteller Eble, Johannes Andreas )
• Weitreichende elektrostatische Wechselwirkungen tragen zur Spezifität und Reaktivität von Proteinen der Thioredoxinfamilie bei. (Antragsteller Lillig, Christopher Horst )
• Zentrale Rolle des Monothiol-Glutaredoxins GrxS17 bei der Differenzierung des Sprossapex in Arabidopsis thaliana nach Blühinduktion (Antragstellerin Scheibe, Renate )

• Sprecherinnen / Sprecher: Professorin Dr. Katja Becker, von 2/2014 bis 12/2019; Professor Dr. Tobias Dick, seit 1/2020