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Projekt
Intra- und interzelluläre Funktionen von Redoxinen bei der Entzündung des Nervensystems
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozent Dr. Carsten Berndt; Dr. Eva-Maria Hanschmann
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251964121
Reversible oxidative Thiolmodifikationen sind posttranslationale Modifikationen, die zelluläre Signalwege kontrollieren. Damit sind Thiolschalter von äußerster Wichtigkeit für Zellfunktionen. Reguliert werden diese Schalter durch Redoxine, Oxidoreduktasen der Thioredoxinfamilie.In unserem Antrag werden wir mehrere Aspekte dieser Proteinfamilie untersuchen, die bisher unzulänglich verstanden sind. Wir möchten weitere Substrate identifizieren (1) und das Verständnis erhöhen für die Substratspezifität (2), für verschiedene regulatorische Einflüsse neben der (In)-Aktivierung von Proteinen wie Lokalisation und Zusammenspiel mit anderen Modifikationen (3), und für die Zeit- und Raum-aufgelöste Aktivität der Redoxine, insbesondere extrazelluläre Funktionen von sezernierten Redoxinen (4). In zwei auf publizierten und unpublizierten Daten zu Redoxinen in Neurologie und Inflammation aufbauenden Projekten werden synergistisch die Funktionen von Redoxinen in Regeneration und Immunmodulation während der Entzündung des Nervensystems untersucht. Dazu werden in vitro (Zellkulturen), ex vivo (primäre Zellen, organotypische Schnittkulturen), und in vivo Modelle (Zebrafisch, Maus), sowie Proben von Multiple Sklerose-Patienten (Hirnschnitte, Serum, Zerebrospinalflüssigkeit) genutzt. Die Regeneration der durch Entzündung beschädigten Hirnareale und der damit verbundene Schutz vor neurologischen Defiziten beruht auf der Remyelinisierungskapazität von einwandernden oligodendroglialen Vorläuferzellen. Wir werden unsere Hypothese untersuchen, dass die von uns beobachtete Glutaredoxin 2-abhängige Blockierung der Oligodendrozytendifferenzierung im Status der NG2-Gliazellen die Regeneration in verschiedenen Entzündungsmodellen (Autoimmunität, traumatische Beschädigung) fördert.Zur Analyse der immunmodulatorischen Mechanismen von sezernierten Redoxinen, werden wir deren Sekretom von den an der Entzündung des Nervensystems beteiligten Zelltypen, vornehmlich Micro- und Astroglia, bestimmen und ihre extrazellulären Substrate und Funktionen charakterisieren. Basierend auf vorläufigen Daten, postulieren wir sezernierte Redoxine als neue Diagnostika für den Krankheitsstatus und den Erfolg immunmodulatorischer Therapien in Multiple Sklerose.Neben der Reduktion oxidativer Thiolmodifikationen, werden wir auch die Bildung dieser Modifikationen durch die potentielle Thioloxidase LSD1 (lysine specific demethylase 1) auf mechanistischer und physiologischer Ebene untersuchen.Unsere beiden Projekte liefern die erste umfassende Untersuchung von Redoxinfunktionen in Gliazellen. Durch die Untersuchung der oben beschriebenen Punkte am Beispiel der Neuroinflammation wird unser Antrag sowohl translationale Daten mit direkter klinischer Relevanz, als auch grundlegende Einsichten in Mechanismus und Funktion von Redoxinen und Redoxregulation von inter- und intrazellulären Signalwegen ergeben.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
