Aufklärung selektivitätsbestimmender Eigenschaften von Proteinen mit konservierter Bindetasche

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Schirmeister, seit 7/2016
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252061573

In der Arzneistoffentwicklung ist es ein wichtiges Ziel, selektive Arzneistoffe zu entwerfen. Das heißt, der Arzneistoff soll nur an die gewünschte Zielstruktur binden, nicht aber an verwandte Strukturen. Das ist eine große Herausforderung, vor allem wenn die Bindetaschen der Zielstrukturen und Nicht-Zielstruktur konserviert sind. Die Erfahrung hat gezeigt, dass selbst für solche schwierigen Fälle selektive Liganden gefunden werden können. Allerdings können diese nicht rational entworfen werden, sondern müssen durch ein aufwendiges Verfahren aus Synthese und anschließender Testung hergeleitet werden. Der Grund dafür ist, dass es in solchen Fällen nicht ausreichend verstanden ist, was von einem energetischen Gesichtspunkt her die treibende Kraft für die selektive Ligandenbindung ist. Das vorgeschlagene Projekt widmet sich diesem nur ungenügend erforschten Gebiet der molekularen Erkennung. In den letzten Jahren wurde es zunehmend ersichtlich, dass eine Änderung der Proteindynamik auf Grund der Ligandenbindung entscheidend zur Bindungsstärke beiträgt. Daraus ergibt sich folgende Hypothese: Eine Ursache für die selektive Bindung bei Proteinen mit konservierter Bindetasche ist es, dass sich die Dynamik dieser Proteine bei der Ligandenbindung zu einem unterschiedlichem Ausmaß ändert. Folglich kommt es zu unterschiedliche Entropiebeiträgen bei der Bindung und damit es zu unterschiedlichen Bindungsenergien. Durch unsere vorherigen Arbeiten haben wir eine Vielzahl an selektiven und nicht selektiven N-Myristoyltransferase (NMT)-Inhibitoren. Zusätzlich kennen wir auch die Kristallisationsbedingungen für NMT-Ligand-Komplexe und haben robuste Assays zur Aktivitätsbestimmung. Das versetzt uns in die einmalige Lage, NMT als ein Modelsystem zu nutzen, um die aufgestellte Hypothese zu testen. Dazu werden wir uns einer Kombination an biophysikalischen, rechnergestützten und molekularbiologischen Methoden bedienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Ruth Brenk, bis 6/2016