Pathogen-induzierte epigenetische Regulation von IFN-g-vermittelten Immunantworten während der Toxoplasmose

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Lüder
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252953325

Epigenetische Mechanismen regulieren Veränderungen der Genexpression als Reaktion auf externe Stimuli. Studien der letzten Jahre haben deutlich gemacht, dass Infektionserreger Wirtszellantworten durch Eingriff in Chromatin-regulierende Signalwege modulieren können. Wir haben kürzlich nachgewiesen, dass der intrazelluläre Parasit Toxoplasma gondii, ein weitverbreiteter Infektions- und Krankheitserreger von Mensch und Tier, die durch IFN-g regulierte Genexpression in Mausmakrophagen Transkriptom-weit inhibiert. Das Unvermögen der Wirtszellen auf IFN-g zu reagieren geht mit einer Hemmung der Chromatinmodifikation in T. gondii-infizierten Zellen wie einer verminderten Acetylierung von Histonen und einer verminderten Rekrutierung von Proteinen Chromatin-regulierender Enzymkomplexe an IFN-g-regulierten Promotoren einher. Durch Behandlung mit Inhibitoren von Histondeacetylasen kann die durch T. gondii vermittelte Hemmung einiger IFN-g-regulierter Gene aber in infizierten Makrophagen aufgehoben werden. Ziel dieses Projektes ist es, die epigenetischen Mechanismen aufzuklären, die in infizierten Makrophagen zu einer Hemmung der IFN-g-regulierten Transkription von Genen führen und damit eine effektive Parasitenabwehr verhindern. Dazu werden wir die Chromatinveränderungen an IFN-g-regulierten Promotoren in infizierten und nicht-infizierten Makrophagen eingehend charakterisieren. Darüber hinaus wird die Rolle spezifischer Chromatinregulatoren und Signalwege für die durch T. gondii hervorgerufene Hemmung der Chromatinmodifikation nach IFN-g Stimulation untersucht. Schließlich werden wir nachweisen, ob Inhibitoren von Histondeacetylasen die IFN-g-regulierte Genexpression trotz Infektion mit T. gondii auf Transkriptom-weiter Ebene wiederherstellen können, und ob sie in Mäusen zu einer effizienteren Parasitenabwehr führen. Die Ergebnisse dieses Projektes dürften den Einfluss von epigenetischen Regulationsmechanismen auf Immunantworten nach Infektion mit einem intrazellulären Parasiten aufdecken und klären, ob dies zu neuen Strategien bei der Behandlung der Toxoplasmose führen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen