Pathogen-induzierte epigenetische Regulation von IFN-g-vermittelten Immunantworten während der Toxoplasmose

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Lüder
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252953325

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Toxoplasma gondii ist ein obligat intrazellulärer Parasit und häufiger Infektionserreger von Mensch und Tier. Für eine effektive Immunantwort gegenüber T. gondii sind die Aktivierung von Monozyten und Makrophagen durch wirtseigenes Interferon (IFN)-γ und nachfolgend des Transkriptionsfaktors STAT1 essentiell. Allerdings kann T. gondii die Transkription IFN- γ-regulierter Gene in seiner Wirtszelle hemmen und sich damit sein Überleben im Wirt sichern. Um zugrundeliegende Mechanismen dieser Immunevasion zu verstehen, haben wir in diesem Projekt frühere Hinweise auf Veränderungen der Chromatindynamik und von STAT1-Aktivitäten während der Infektion mit T. gondii weiter verfolgt. Außerdem haben wir untersucht, inwieweit die Modulation von Histonacetylierungen durch Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren zur supportiven Therapie der Toxoplasmose geeignet ist. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass (i) nativem Wirtszellchromatin und deren Modulation durch T. gondii eine zentrale Rolle bei der Hemmung von IFN-γ-Antworten der Wirtszelle zukommen, (ii) T. gondii tatsächlich die Acetylierung und Trimethylierung der Histone H3 und H4 an Promotoren IFN-γ-regulierter Gene weitgehend hemmt, (iii) die Serin/Threonin- Proteinphosphatasen PP1 und PP2a sowie die PI3K-, ERK- und p38-Signalwege bei der Hemmung von IFN-γ-Antworten durch T. gondii beteiligt sein könnten, (iv) Behandlung von Zellen mit HDAC-Inhibitoren die Hemmung von IFN-γ-Antworten durch T. gondii nicht generell aufhebt und MS-275 daher zur supportiven Therapie nicht geeignet ist, (v) T. gondii den Transkriptionsfaktor STAT1 durch Bindung von TgIST an die N-terminale Domäne modifiziert, und (vi) dadurch die Bindung von STAT1-Tetrameren an spezifische DNA- Erkennungssequenzen verstärkt, aber auch an unspezifische DNA-Abschnitte von STAT1 ermöglicht und damit die notwendige STAT1-Dynamik während der IFN-γ-Antwort vermindert. Diese Erkenntnisse zeigen, dass die Dynamik nativen Wirtschromatins sowie des Transkriptionsfaktors STAT1 während IFN-γ-Antworten der Wirtszelle zentrale Zielstrukturen von T. gondii zur Sicherung des eigenen Überlebens darstellen. Eine supportive Therapie mit HDAC-Inhibitoren während der Toxoplasmose hat aufgrund der Induktion auch anti-inflammatorischer Moleküle allerdings wenig Aussicht auf Erfolg.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2018) Toxoplasma gondii stabilises tetrameric complexes of tyrosine-phosphorylated signal transducer and activator of transcription-1 and leads to its sustained and promiscuous DNA binding. Cellular microbiology 20 (11) e12887
  Nast, Roswitha; Staab, Julia; Meyer, Thomas; Lüder, Carsten G. K.
  
• (2015). Releasing the brake on IFN-γ signaling on infection. Trends Parasitol. 31, 456-459
  Lüder, C.G.K., Sumpf, K. & Nast, R.
  
• (2015): Aberrant DNA-binding of STAT1 in Toxoplasma gondii-infected macrophages. 67. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie, Münster, 27.-30.09.2015; Abstractband S. 19
  Nast, R., Staab, J., Meyer, T. & Lüder, C.G.K.
  
• (2016). Histone deacetylase inhibitor MS-275 increases expression of IFN-γ-regulated genes Toxoplasma gondii-infected macrophages but does not augment cell-autonomous immunity. 68th Annual Meeting of the German Society for Hygiene and Microbiology, Ulm, 11.-14.09.2016; Abstractband, Abstract 120/EKV
  Sumpf, K., Downie, B., Salinas-Riester, G. & Lüder, C.G.K.
  
• (2016). Impact of HDAC inhibitors on the expression of IFN-γ-regulated genes and parasite development in Toxoplasma gondii-infected macrophages. 27th Annual Meeting of the German Society for Parasitology, Göttingen, 9.-12.03.2016; Abstractband S. 101-102
  Sumpf, K., Downie, B., Salinas-Riester, G. & Lüder, C.G.K.
  
• (2016). Inhibition of the interferon-γ response in Toxoplasma gondii-infected macrophages – adding more pieces to the puzzle. 27th Annual Meeting of the German Society for Parasitology, Göttingen, 9.- 12.03.2016; Abstractband S. 71
  Nast, R., Staab, J., Meyer, T. & Lüder, C.G.K.
  
• (2016). Toxoplasma gondii induces promiscuous DNA binding and impaired nucleocytoplasmic recycling of STAT1 during IFN-γ stimulation. 68th Annual Meeting of the German Society for Hygiene and Microbiology, Ulm, 11.-14.09.2016; Abstractband, Abstract 099/EKV
  Nast, R., Staab, J., Meyer, T. & Lüder, C.G.K.
  
• (2016): Toxoplasma gondii modifies DNA binding of STAT1. Statusworkshop der DGHM-Fachgruppe ‚Eukaryontische Krankheitserreger’, Aachen, 28.-29.01.2016; Abstractband S. 26
  Nast, R., Staab, J., Meyer, T. & Lüder, C.G.K.
  
• (2017). Histone deacetylase inhibitor MS-275 augments expression of a subset of IFN-γ-regulated genes in Toxoplasma gondii-infected macrophages but does not improve parasite control. Experimental Parasitology 180, 45-54
  Sumpf, K., Nast, R., Downie, B., Salinas, G. & Lüder, C.G.K.
  
• (2017). Interference of Toxoplasma gondii with IFN-γ-regulated gene expression: an update. Joint Symposium ‘Infection and Immunity’, Burg Rothenfels, 8.- 10.03.2017; Programmheft S. 33
  Lüder, C.G.K.