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Modulation des Wnt/beta-Catenin-Signalweges als therapeutischer Ansatz zur Förderung der Remyelinisierung bei der MS

Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256830997
 
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Die typischen histologischen Veränderungen sind multiple entzündlich-entmarkende Läsionen in der weißen und grauen Substanz. Der axonale Verlust ist Ursache für die klinische Progression und das permanente neurologische Defizit der Patienten. Sowohl die Entzündung als auch die Demyelinisierung tragen zum axonalen Schaden und Verlust bei. Eine Förderung der Remyelinisierung kombiniert mit einer immunmodulativen Therapie stellt daher eine attraktive Strategie zum Schutz der Axone und zur Verhinderung einer klinischen Progression dar. Insbesondere in chronischen MS-Läsionen ist das Ausmaß der Remyelinisierung u.a aufgrund eines Differenzierungsblockes der oligodendroglialen Vorläuferzellen begrenzt. Die Aktivierung des wnt/beta-Catenin-Signalweg in oligodendroglialen Zellen führt in vitro und in vivo zu einer gestörten Differenzierung von Oligodendrozyten und zu einer verlangsamten (Re-)Myelinisierung; ähnlich wie es auch in chronischen MS-Läsionen zu beobachten ist. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass sowohl Indometacin, ein nicht-steroidales, anti-enzündliches Medikament (NSAID) als auch ICG001, ein sogenanntes small molecule, die oligodendrogliale Differenzierung in vitro fördern; darüber hinaus beschleunigt Indometacin die Remyelinisierung in einem toxischen Demyelinisierungsmodell in vivo. Indometacin fördert die Phosphorylierung von beta-Catenin; eine gleichzeitige Gabe von Indometacin zusammen mit GSK3beta-Inhibitoren reduziert den positiven Effekt von Indometacin auf die oligodendrogliale Differenzierung. Aufgrund dieser Beobachtungen hypothetisieren wir, dass die durch Indometacin verursachte beschleunigte oligodendrogliale Differenzierung und Remyelinisierung zumindest teilweise durch eine Modulation des wnt/beta-Catenin-Signalweges hervorgerufen wird. Ziel dieses Projektes ist es abzuklären, ob Indometacin und ICG001 potentielle Therapeutika zur Förderung der Remyelinisierung darstellen. Wir werden daher a) die Signalwege weiter charakterisieren, über die ICG001 und Indometacin die Differenzierung von Oligodendrozyten fördern, b) abklären, ob Indometacin und ICG001 die Remyelinisierung auch in einem entzündlich entmarkenden Tiermodell fördern und c) die Expressionsmuster des wnt/beta-Catenin-Signalweges in frühen und chronischen remyelinierten und entmarkten Läsionen untersuchen.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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