Modulation des Wnt/beta-Catenin-Signalweges als therapeutischer Ansatz zur Förderung der Remyelinisierung bei der MS
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Multiple Sklerose ist die häufigste entzündlich-entmarkende Erkrankung des zentralen Nervensystems beim Menschen. In den multifokalen Läsionen kommt es zur Zerstörung der Myelinscheiden sowie einer Schädigung der Axone. Die Förderung der Remyelinisierung stellt einen neuen Therapieansatz dar. In unserem Projekt konnten wir zeigen, dass Maus-Oligodendrozyten Wnt-Rezeptoren exprimieren. Diese werden während der oligodendroglialen Differenzierung heraufreguliert, während die Menge des nukleären beta-Catenins abnimmt. Der Cyclooxygenase-Hemmer Indometacin fördert die Proliferation und Differenzierung von Maus- und humanen Oligodendrozyten, und dieses wird zumindest teilweise durch eine Hemmung des kanonischen Wnt/beta-Catenin-Signalwege vermittelt. Dieser Effekt ist spezifisch für Indometacin; andere Cyclooxygenase-Hemmer, wie z.B. Diclofenac und Aspirin sind nicht in der Lage, die oligodendrogliale Differenzierung oder Proliferation zu fördern. Im chronischen Cuprizonmodell, nicht jedoch im Cup/EAE-Modell, steigert Indometacin die Anzahl der reifen Oligodendrozyten, beschleunigt die Ausbildung LFB-PAS-positiver Myelinscheiden und steigert die Anzahl myelinisierter Axone in EM-Untersuchungen. Mikroglia/Makrophagen können die oligodendrogliale Differenzierung und Remyelinisierung modulieren, dies gilt insbesondere für Phagozyten mit einem anti-entzündlichen Phänotyp (M2-Phänotyp); Indometacin induziert jedoch weder im Cuprizon-Modell noch in vitro einen M2-Shift. Zudem konnten wir zeigen, dass der NFAT/Calcineurin-Signalweg, der durch nicht-kanonische Wnt-Signalkaskaden aktiviert wird, ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Maus- und humanen Oligodendrozyten spielt. Eine Hemmung dieses Signalweges hemmt die oligodendrogliale Differenzierung. Interessanterweise findet sich eine Reduktion der NFAT-Expression in Oligodendrozyten in MS-Läsionen. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass Wnt-Signalkaskaden eine wichtige Rolle bei der oligodendroglialen Differenzierung spielen und dass eine Hemmung des kanonischen Wnt/beta-Cateinin-Signalweges mittels Inodmetacin die Remyelinisierung in bestimmten Tiermodellen fördern kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Non-steroidal anti-inflammatory drug indometacin enhances endogenous remyelination. Acta Neuropathol. 2015; 130: 247-61
Preisener A., Albrecht S., Cui Q., Hucke S., Ghelman J., Hartmann C., Taketo M.M., Antel J., Klotz L., Kuhlmann T.
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Achievements and obstacles of remyelinating therapies in multiple sclerosis.
Nature Reviews Neurology, Vol. 13. 2017, pp. 742–754.
Stangel M., Kuhlmann T., Matthews P.M., Kilpatrick T.J.
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Activation of FXR does not alter glial cell function. Journal of Neuroinflammation, Vol. 14. 2017, Article number: 66.
Albrecht S., Fleck A.K., Kirchberg I., Hucke S., Liebmann M., Klotz L., Kuhlmann T.
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An updated histological classification system for multiple sclerosis lesions. Acta Neuropathol. 2017 133:13-24.
Kuhlmann T., Ludwin S., Prat A., Antel J., Brück W., Lassmann H.
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Rapid and efficient generation of oligodendrocytes from human induced pluripotent stem cells using transcription factors. PNAS 2017:114: E2243-E2252
Ehrlich M., Mozafari S., Glatza M., Starost L., Velychko S., Hallmann A.L., Cui Q.L., Schambach A., Kim K.P., Bachelin C., Marteyn A., Hargus G., Johnson R.M., Antel J., Sterneckert J., Zaehres H., Schöler H.R., Baron-Van Evercooren A., Kuhlmann T.
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Nfat/calcineurin signaling promotes oligodendroglial differrentiation and myelination by transcription facor network fine tuning. Nature Communications, Vol. 9. 2018, Article number: 899.
Weider M, Starost LJ, Groll K, Küspert M, Sock E, Wedel M, Fröb F, Schmitt C, Baroti T, Hartwig AC, Hillgärtner S, Piefke S, Fadler T, Ehrlich M, Ehlert C, Stehling M, Albrecht S, Jabali A, Schöler HR, Winkler J, Kuhlmann T , Wegner M
