Multifunktionale biologische Screening-Einheit
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei dem bewilligten Gerät als multifunktionale biologische Screening-Einheit (MuBioSE) handelt es sich eine biochemische/pharmakologische Low- bis Medium-Throughput-Screening Unit bestehend aus einen Multimode Plate-Reader mit flexiblen Wellenlängenbereichen und mehreren Monochromatorsystemen mit einem Lasersystem von hoher Lichtintensität und gutem Signal/Rausch-Verhältnis, das ein Liquid Handling System aufweist, mit der Möglichkeit bei voller Integration des Messgeräts automatisiert zu arbeiten und zusätzlich die Handhabung kleinster Flüssigkeitsmengen erlaubt (voll robotisiert für vollständig automatisiertes Handling mit Flüssigkeiten und Gerätschaften und für exaktes und schnelles Pipettieren der Testsubstanzen ohne die zwingende Notwendigkeit von seriellen Verdünnungsreihen). Das Gerät ist in unserem Arbeitskreis in der nahezu täglichen Nutzung und hat sich als das erwartete „Arbeitstier“ sowohl für die Routinetestung als auch für die Entwicklung und Etablierung neuer Testsysteme manifestiert. Ohne die MuBio-Screening-Einheit wären zahlreiche Testungen und Kooperationen kaum noch denkbar, da sowohl der Probendurchsatz als auch der flexible Einsatz dieses Gerät für uns unverzichtbar gemacht hat. Für eine geeignete Leitstruktur-Findung bei neuen Zielsetzungen sind in der Regel neue biologische Testsysteme unter Einbeziehung der Targetstruktur wesentliche Bestandteile. Struktur-Wirkungs- und Struktur-Effektivitätsbeziehungen spielen eine wegweisende Rolle bei der Entwicklung und Optimierung neuer Wirkstoffklassen. Die Schaffung neuer umfangreicher Testmöglichkeiten generiert die Grundlage für weiterführende und international konkurrenzfähige Forschungsergebnisse. Für die Messungen von jeglichen biologischen Protein/Ligand-Wechselwirkungen sind exakte Quantifizierungen der Interaktionen mit der Bestimmung der Konzentrationen der Wechselwirkungspartner als auch der tatsächlichen Interaktion bzw. beim Signaling deren Folgen notwendig. So vielfältig die Proteine und ihre Funktionen sind, so vielfältig sind auch deren Bestimmungsmöglichkeiten. Bevorzugt wurde das Gerät bei der Bestimmung von Affinitäten und Struktur-Wirkungsbeziehungen von neuen Leitstrukturen und deren Optimierungen bei Liganden von Histamin-H3-, Histamin-H4, Dopamin-D2- und Dopamin-D3-Rezeptoren sowie bei der Testung anderer Rezeptoraffinitäten als offtargets eingesetzt. Bei Enzymmessungen konnten neue Assays für Monoaminoxidase A und B mit unterschiedlichen Methoden etabliert werden. Assays zur Routine-Zytotoxizität und zur Bestimmung der Acetylcholin- und Butyrylcholinesterase sind in einem frühen Stadium.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Studies on Molecular Properties Prediction and Histamine H3 Receptor Affinities of Novel Ligands with Uracil-based Motifs. Eur. J. Med. Chem. 2014, 86, 578-588
L. Lipani, D. Odadzic, L. Weizel, J. S. Schwed, B. Sadek, and H. Stark
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Anticonvulsant Effects of Isomeric Nonimidazole Histamine H3 Receptor Antagonists. Drug Des. Devel. Ther. 2016, 10, 3633-3651
B. Sadek, A. Saad, J. S. Schwed, N. Khan, L. Weizel, M. Walter, and H. Stark
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Cherry-Picked Ligands at Histamine Receptor Subtypes. Neuropharmacology 2016, 106, 56-73
B. Sadek and H. Stark
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Multiple Targeting Approaches on Histamine H3 Receptor Antagonists. Front. Neurosci. 2016, 10, 201
M. A. Khanfar, A. Affini, K. Lutsenko, K. Nikolic, S. Butini, and H. Stark
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Polypharmacology of Dopamine Receptor Ligands. Prog. Neurobiol.. 2016, 142, 68-103
S. Butini, K. Nikolic, S. Kassel, H. Brückmann, S. Filipic, D. Agbaba, S. Gemma, S. Brogi, M. Brindisi, G. Campiani, and H. Stark
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Ciproxifan, a Histamine H3 Receptor Antagonist, Reversibly Inhibits Monoamine Oxidase A and B. Sci. Rep. 2017, 40541
S. Hagenow, A. Stasiak, R. R. Ramsay, and H. Stark
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Multitarget-Directed Ligands Combining Cholinesterase and Monoamine Oxidase Inhibition with Histamine H3R Antagonism for Neurodegenerative Diseases. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 12765-12769
Ó. M. Bautista- Aguilera, S. Hagenow, A. Palomino-Antolin, V. Farré-Alins, L. Ismaili, P.-L. Joffrin, M. L. Jimeno, O. Soukup, J. Janockova, L. Kalinowsky, E. Proschak, I. Iriepa, I. Moraleda, J. S. Schwed, A. R. Martinez, F. López- Muñoz, M. Chioua, J. Egea, R. R. Ramsay, J. Marco- Contelles, and H. Stark
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Therapeutic Strategies and Pharmacological Tools Influencing S1P Signaling and Metabolism. Med. Res. Rev. 2017, 37, 3-51
D. Vogt and H. Stark
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Novel Indanone Derivatives as MAI B/H3R Dual Targeting Ligands for Treatment of Parkinson´s Disease. Eur. J. Med. Chem. 2018, 148, 487-497
A. Affini, S. Hagenow, A. Zivkovic, J. Marco- Contelles, and H. Stark
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Synthesis and Biological Activity of Novel tert-Butyl and tert- Pentylphenoxyalkyl Piperazine Derivatives as Histamine H3R Antagonists. Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 223-234
K. Szczepańska, T. Karcz, S. Mogilski, A. Siwek, K. J. Kuder, G. Latacz, S. Hagenow, A. Lubelska, A. Olejarz, M. Kotańska, B. Sadek, H. Stark, and K. Kieć- Kononowicz
