Bedeutung von hepatischen CD49a+ Natürlichen Killer Zellen für die Hepatitis C Virus Infektion

• Antragsteller: Dr. Benjamin Krämer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257355564

Nach Informationen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sind weltweit mehr als 170 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert. Die HCV Infektion ist eine der Hauptursachen einer chronischen Entzündung der Leber, und kann nach langjährigem Verlauf zur Leberzirrhose, dem Endstadium der Fibrose, und zur Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms führen. Immunogenetische Studien belegen, dass Natürliche Killer (NK) Zellen einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf der Hepatitis C haben. In Übereinstimmung hiermit konnten wir in unseren Voruntersuchungen belegen, dass NK Zellen in der Lage sind, die Replikation von HCV zu blockieren. Zudem konnten wir nachweisen, dass eine effektive antivirale NK Zell-Antwort mit einem selbstlimitierenden Verlauf einer akuten HCV Infektion assoziiert war. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass es sich bei NK Zellen um eine sehr heterogene Lymphozytenpopulation handelt. Des Weiteren unterscheiden sich intra- und extrahepatische NK Zellen signifikant hinsichtlich ihres Phänotyps und in ihren funktionellen Eigenschaften.Wir konnten in unseren Voruntersuchungen zeigen, dass es sich bei hepatischen CD49a+ NK Zellen um eine spezifische NK Zell-Subpopulation handelt, die sich durch eine ausgeprägte zytotoxische Aktivität und Zytokin-Sekretion (IFN-gamma) auszeichnet. Darüber hinaus lies sich auf diesen NK Zellen durch IFN-alpha Stimulation erstmals eine Expression der alpha-Untereinheit des lambda-Interferon-Rezeptors (IL28RA) induzieren, wodurch diese Zellen für eine Stimulation durch lambda-IFN empfänglich wurden. Da sowohl lambda-IFN als auch IFN-gamma als zentrale Zytokine in der anti-HCV-Immunantwort betrachtet werden, weisen unsere Befunde darauf hin, dass es sich bei hepatischen CD49+ NK Zellen um eine NK Zell-Subpopulation handelt, der eine wichtige Bedeutung im Kontext der HCV Infektion zukommt.Daher soll diese NK Zell-Population in diesem Projekt näher untersucht werden. Hierfür sollen hepatische CD49a+ NK Zellen detailliert hinsichtlich Zytotoxizität, Zytokin-Sekretion und antiviraler Aktivität charakterisiert und deren Bedeutung für den Verlauf der HCV-Infektion untersucht werden. Zudem sollen die Mechanismen der intrahepatischen Akkumulation CD49a+ NK Zellen aufgeklärt werden. Weiterhin soll die Regulation der NK Zellen durch lambda-Interferone untersucht werden. Diese Untersuchungen werden zu einem besseren Verständnis der Rolle von NK Zellen bei der Hepatitis C beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen