Bedeutung von hepatischen CD49a+ Natürlichen Killer Zellen für die Hepatitis C Virus Infektion
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt befasste sich mit der Charakterisierung von hepatischen CD49a(+) NK Zellen im Menschen, der Verteilung von angeborenen Immunzellen (innate lymphoid cells= ILCs) des gesamten humanen Gastrointestinal-Traktes bei HIV (+) und HIV (-) Individuen sowie dem Einfluss von λ-Interferonen auf die Aktivität von NK Zellen im Kontext einer HCV Infektion. Wir konnten zeigen, dass sich hepatische CD49a(+) NK Zellen hinsichtlich der Expression des NK Zellrezeptors NKp80 in 2 distinkte Subpopulationen mit unterschiedlichen Eigenschaften teilen lässt. CD49a(+)NKp80(-) NK Zellen sind im Vergleich zu CD49a(+)NKp80(+) NK Zellen unabhängig von dem Transkriptionsfaktor Eomes und verfügen über ein geringes zytotoxisches Potential. Beide Populationen akkumulieren in pathologischen Lebern. Dabei zeigte sich, dass dies im Falle der CD49a(+)NKp80(-) NK Zellen auf Veränderungen des hepatischen Zytokinmileus mit möglicher Beteiligung der TGF-β Familie zurückzuführen ist. Das hier gewonnene Wissen über die 2 funktionell verschiedenen Subpopulationen trägt möglichweise dazu bei, den Einfluss von hepatischen CD49a(+) NK Zellen auf die Immunpathogenese bei Lebererkrankungen besser zu erforschen. Hinsichtlich der Verteilung von humanen ILCs in der Darmschleimhaut konnten wir zeigen, dass sich die Zusammensetzung des Darm-ILC-Pools zwischen den spezifischen Segmenten des Gastrointestinal-Traktes unterscheidet und vom Zytokinmilieu abhängig ist. Dabei zeigte sich bei HIV(+) Patienten eine signifikante Änderung des ILC-Pools im Darm. Unsere Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen dys-regulierten Darm-ILCs und Verlust der Darm- Barriere-Funktion bei der HIV-Infektion hin. Da der Verlust der Darmepithel-Integrität eine wesentliche Voraussetzung für die mikrobielle Translokation ist und ILCs an deren Aufrechterhaltung beteiligt sind stellen unsere Ergebnisse einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der HIV-assoziierten Immunaktivierung dar. Immungenetische Studien deuten auf eine funktionelle Verbindung zwischen NK Zellen und λ-Interferonen (IFN-λ) bei der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion hin. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl zirkulierende als auch hepatische NK Zellen für den IFN-λ-Rezeptor negativ sind und nicht auf IFN-λ reagieren, was auf einen indirekten Mechanismus schließen lässt. Überraschenderweise variierte in PBMC Ko-Kultur die NK Zell-spezifische Immunantwort mit dem IFN-λ(IL28B)-Genotyp. Auch in NK Zell-Monozyten Ko-Kultur ließ sich der Effekt reproduzieren. In Blockierungsexperimenten konnten wir zeigen, dass der Effekt auf die NK Zellaktivität maßgeblich von der IL28B Genotyp-abhängigen IL-12 Produktion der Monozyten abhängt. Unsere Daten lassen eine indirekte Interaktion zwischen IL28B-Genotyp und NK- Funktionen bei der HCV Infektion vermuten, die auf eine IL28B-Genotyp abhängige Aktivierung der Monozyten zurückzuführen ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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HIV mono-infection is associated with an impaired antihepatitis C virus activity of natural killer cells. AIDS Lond Engl. 2016;30: 355–363
Goeser F, Glässner A, Kokordelis P, Wolter F, Lutz P, Kaczmarek DJ, …, Krämer B, Nattermann J
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IL-28B Genetic Variants Determine the Extent of Monocyte-Induced Activation of NK Cells in Hepatitis C. PLoS ONE. 2016;11
Krämer B, Finnemann C, Sastre B, Lutz P, Glässner A, Wolter F, et al.
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Compartment-specific distribution of human intestinal innate lymphoid cells is altered in HIV patients under effective therapy. PLOS Pathog. 2017;13: e1006373
Krämer B, Goeser F, Lutz P, Glässner A, Boesecke C, Schwarze-Zander C, et al.
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Early IFN-α signatures and persistent dysfunction are distinguishing features of NK cells in severe COVID-19. Immunity, 2021.
Benjamin Krrämer, Rainer Knoll, Lorenzo Bonaguro, Michael ToVinh, Jan Raabe, Rosario Astaburuaga-García, Jonas Schulte-Schrepping, Kim Melanie Kaiser, et al.
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HIV-associated microbial translocation may affect cytokine production of CD56bright NK cells via stimulation of monocytes. Journal of Infectious Diseases, 2022 Dec 15;jiac485 Online ahead of print.
Michael ToVinh, Gregor Hörr, Christoph Hoffmeister, Kristiyana Dobrikova, Christina Gotter, Jan Raabe, Kim M Kaiser, Sarah Ahmad, Claudia Finnemann, Benjamin Krämer et al.
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Single-cell RNA sequencing identifies a population of human liver-type ILC1s.
Cell Reports, Vol. 42. 2023, Issue 1, 111937.
Benjamin Krämer, Ansel P.Nalin, Feiyang Ma, Sarah Eickhoff, Philipp Lutz, Sonia Leonardelli, Felix Goeser, Claudia Finnemann, Gudrun Hack, Jan Raabe et al.
