Role of hepatic CD49a+ Natural Killer cells for hepatitis C virus infection
Virology
Final Report Abstract
Das Projekt befasste sich mit der Charakterisierung von hepatischen CD49a(+) NK Zellen im Menschen, der Verteilung von angeborenen Immunzellen (innate lymphoid cells= ILCs) des gesamten humanen Gastrointestinal-Traktes bei HIV (+) und HIV (-) Individuen sowie dem Einfluss von λ-Interferonen auf die Aktivität von NK Zellen im Kontext einer HCV Infektion. Wir konnten zeigen, dass sich hepatische CD49a(+) NK Zellen hinsichtlich der Expression des NK Zellrezeptors NKp80 in 2 distinkte Subpopulationen mit unterschiedlichen Eigenschaften teilen lässt. CD49a(+)NKp80(-) NK Zellen sind im Vergleich zu CD49a(+)NKp80(+) NK Zellen unabhängig von dem Transkriptionsfaktor Eomes und verfügen über ein geringes zytotoxisches Potential. Beide Populationen akkumulieren in pathologischen Lebern. Dabei zeigte sich, dass dies im Falle der CD49a(+)NKp80(-) NK Zellen auf Veränderungen des hepatischen Zytokinmileus mit möglicher Beteiligung der TGF-β Familie zurückzuführen ist. Das hier gewonnene Wissen über die 2 funktionell verschiedenen Subpopulationen trägt möglichweise dazu bei, den Einfluss von hepatischen CD49a(+) NK Zellen auf die Immunpathogenese bei Lebererkrankungen besser zu erforschen. Hinsichtlich der Verteilung von humanen ILCs in der Darmschleimhaut konnten wir zeigen, dass sich die Zusammensetzung des Darm-ILC-Pools zwischen den spezifischen Segmenten des Gastrointestinal-Traktes unterscheidet und vom Zytokinmilieu abhängig ist. Dabei zeigte sich bei HIV(+) Patienten eine signifikante Änderung des ILC-Pools im Darm. Unsere Daten deuten auf einen Zusammenhang zwischen dys-regulierten Darm-ILCs und Verlust der Darm- Barriere-Funktion bei der HIV-Infektion hin. Da der Verlust der Darmepithel-Integrität eine wesentliche Voraussetzung für die mikrobielle Translokation ist und ILCs an deren Aufrechterhaltung beteiligt sind stellen unsere Ergebnisse einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der HIV-assoziierten Immunaktivierung dar. Immungenetische Studien deuten auf eine funktionelle Verbindung zwischen NK Zellen und λ-Interferonen (IFN-λ) bei der Hepatitis C Virus (HCV) Infektion hin. Unsere Ergebnisse zeigen, dass sowohl zirkulierende als auch hepatische NK Zellen für den IFN-λ-Rezeptor negativ sind und nicht auf IFN-λ reagieren, was auf einen indirekten Mechanismus schließen lässt. Überraschenderweise variierte in PBMC Ko-Kultur die NK Zell-spezifische Immunantwort mit dem IFN-λ(IL28B)-Genotyp. Auch in NK Zell-Monozyten Ko-Kultur ließ sich der Effekt reproduzieren. In Blockierungsexperimenten konnten wir zeigen, dass der Effekt auf die NK Zellaktivität maßgeblich von der IL28B Genotyp-abhängigen IL-12 Produktion der Monozyten abhängt. Unsere Daten lassen eine indirekte Interaktion zwischen IL28B-Genotyp und NK- Funktionen bei der HCV Infektion vermuten, die auf eine IL28B-Genotyp abhängige Aktivierung der Monozyten zurückzuführen ist.
Publications
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Benjamin Krämer, Ansel P.Nalin, Feiyang Ma, Sarah Eickhoff, Philipp Lutz, Sonia Leonardelli, Felix Goeser, Claudia Finnemann, Gudrun Hack, Jan Raabe et al.
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