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Evolutionäre Anpassung von Bakterien an sich ändernde Antibiotika-Umgebungen

Fachliche Zuordnung Evolution, Anthropologie
Förderung Förderung von 2014 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258392688
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Antibiotikaresistenzen stellen eine große Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Neue Optionen für die Behandlung von bakteriellen Infektionen sind dringend erforderlich. Eine Möglichkeit besteht darin, Therapien über unser Verständnis der bakteriellen Evolution zu verbessern, da die Fähigkeit der Bakterien zur schnellen Evolution im Zentrum der dramatischen Ausbreitung der Resistenz steht. In diesem Projekt wurden daher alternative Evolutionshypothesen zur Verbesserung der Wirksamkeit von Therapien durch eine Kombination von Evolutionsexperimenten im Labor, Genomsequenzanalysen und funktionellen genetischen Analysen mit dem Modellpathogen Pseudomonas aeruginosa untersucht. Eine der zentralen Erkenntnisse ist, dass die Anpassungsfähigkeit von Bakterien durch wechselnde Antibiotika-Umgebungen und somit sequenzielle Antibiotikatherapie eingeschränkt werden kann. Konkret konnte in diesem Projekt eine hohe Wirksamkeit der sequentiellen Therapie nachgewiesen werden, wenn (i) die Antibiotika schnell gewechselt werden (z. B. alle 12 Stunden), (ii) antibiotikabedingte physiologische Veränderungen der Bakterien in Gegenwart eines anderen, nachfolgend eingesetzten Antibiotikums Nachteile verursachen (negative Hysterese), (iii) die Evolution einer Resistenz gegen ein Antibiotikum zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einem zweiten Antibiotikum aufgrund eines evolutionären Kompromisses (kollaterale Sensitivität) führen, und/oder (iv) bestimmte Antibiotika in einem sequenziellen Protokoll enthalten sind, gegen das eine Resistenz mit geringerer Rate evolviert. Dieses Projekt hat gezeigt, dass die oben genannten Prinzipien die Wirksamkeit der sequentiellen Therapie mit verschiedenen Antibiotika und überraschenderweise auch mit ähnlichen Antibiotika derselben Klasse verbessern können, wodurch sich neue Behandlungsmöglichkeiten ergeben, die normalerweise für die Behandlung von Patienten nicht in Betracht gezogen werden. Um diese Arbeit zu untermauern, haben wir die molekularen Mechanismen charakterisiert, die den Effekten zugrunde liegen, wobei das cpx-Hüllstressreaktionssystem im Falle einer negativen Hysterese und Effluxpumpen in bestimmten Fällen einer kollateralen Empfindlichkeit beteiligt sind. Darüber hinaus haben wir gezeigt, wie diese Phänomene die Antibiotika-Kombinationstherapie verbessern, wie Bakterien die kollaterale Sensitivität überwinden, wie Bottlenecks die bakterielle Anpassung an Antibiotika beeinflussen, wie genetisch unterschiedliche Erregerpopulationen auf eine sequenzielle Therapie reagieren, inwiefern robuste negative Hysterese auftritt, und daneben das major P. aeruginosa clone type (mPact) Panel zur weiteren Untersuchung der Phänomene etabliert. Insgesamt wurden im Rahmen dieses Projekts mehrere Phänomene und Bedingungen identifiziert, die die bakterielle Anpassung an die Antibiotikatherapie einschränken und somit zur Entwicklung neuer nachhaltiger Antibiotikatherapien nach evolutionären Prinzipien beitragen können.

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