Die Bedeutung des Inflammasoms bei Hyperoxalurischen Nierenerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Knauf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258451658

Oxalat-Nephropathie ensteht im Zusammenhang mit Hyperoxalurie infolge einer Überproduktion des Oxalats (Primäre Hyperoxalurie) oder sekundär aufgrund einer erhöhten Absorption des Oxalats aus der Nahrung (enterische Hyperoxalurie). Ein neues Mausmodell basierend auf enterischer Hyperoxalurie ist entwickelt worden. Dieses ist gekennzeichnet durch chronische Oxalat-Nephropathie einhergehend mit Calcium-Oxalat Kristallen und einer starken Entzündungsreaktion im Nierengewebe. Das Ausmaß der Entzündungsreaktion korreliert indirekt mit der Nierenfunktion. Dies führte zu der Hypothese, daß das Inflammasom eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der hyperoxalurischen Nierenerkankungen spielen könnte. NALP3 ist nachweislich bei der Entstehung anderer Kristall-assoziierter Erkrankungen wie Gicht und Silikose beteiligt. Es konnte nun gezeigt werden, daß NALP3-knockout Mäuse vor chronischer Oxalat-Nephropathie und Mortalität geschützt sind. Diese Beobachtung legt nahe, daß die Entzündungsreaktion im Gegensatz zu der mechanischen Obstruktion durch Calcium-Oxalat Kristalle die Ursache des Nierenversagens darstellt. Die Ziele des Forschungsantrages sind es, den genauen Mechanismus zu definieren, inwieweit NALP3-knockout Mäuse vor Oxalat-Nephropathie geschützt sind. Zusätzlich wird untersucht, ob eine Erhöhungen des Plasma Oxalats unterhalb der Konzentration für systemische Oxalose zur Progression der chronischen Niereninsuffzienz beiträgt. Um diese Hypothesen zu untersuchen, werden die folgenden Forschungsziele verfolgt: 1. Proteine, die im Zusammenspiel mit NALP3 die Entzündungsreaktion vermitteln, werden in vivo untersucht. Die Bedeutung spezifischer Zytokine (Interleukin-1alpha und Interleukin-1beta) wird untersucht. Die Anfälligkeit für Oxalat-Nephropathie von Mäusen, denen diese Proteine fehlen, wird ausgewertet und pharmakologische Hemmstoffe eingesetzt. Die Rolle der TOLL-like Rezeptoren als erstes Signal in der Aktivierung von NALP3 wir untersucht. 2. In einem Mausmodell für Chronische Niereninsuffizienz wird die Hypothese untersucht, daß Erhöhungen des Plasma Oxalats vergleichbar mit Konzentrationen bei Patienten mit Chronischer Nierenerkrankung die Progression der Erkrankung beschleunigt. Zusätzlich wird der Frage nachgegangen, inwieweit der Mechanismus durch eine Aktivierung des Inflammasoms beeinflußt wird. Zusammenfassend verfolgt das wissenschaftliche Programm die Zielsetzung, die Bedeutung des Inflammasoms bei Oxalat-assoziierten Erkrankungen zu identifizieren. Die Aufklärung der genauen Mechanismen, die über eine Aktivierung des Inflammasoms zur Pathogenese dieser Erkrankungen beitragen, wird es ermöglichen, gezielte Therapien zur Erhaltung der Nierenfunktion zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen