Die Rolle von Interleukin-25-produzierenden T-Helfer-Zellen bei der Kolitis-assoziierten und der spontanen Kolontumorgenese

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Fichtner-Feigl
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259317850

Das kolorektale Karzinom ist eine häufige und bösartige Erkrankung, die verschiedene Subtypen umfasst und deren Therapieoptionen weiterhin unzureichend sind. Interleukin-25 ist ein Zytokin der Interleukin-17-Familie und spielt bei der intestinalen Immunhomöstase und Infektabwehr eine zentrale Rolle. Neben intestinalen Epithelzellen, der bekannten Quelle von Interleukin-25, können wir nun zeigen, dass im Intestinum auch Interleukin-25-produzierende T-Helfer-Zellen vorkommen. Mehrere Indizien einschließlich eigener Vorarbeiten deuten auf eine pathologische Bedeutung dieser neuartigen Linie der T-Zelldifferenzierung bei der Entwicklung von kolorektalen Karzinomen hin. Ziel des Projektes ist es, die Bedeutung der Interleukin-25-produzierende T-Helfer-Zellen für die intestinale Tumorgenese näher zu beleuchten. Im Zentrum sollen in vivo Untersuchungen mit etablierten Experimentalmodellen sowie molekulare Analysen der intestinalen Tumorgenese stehen. Dieses Projekt steht unter den folgenden Hypothesen: 1) Th25-Zellen initiieren die von IL-13+ NKT-Zellen vermittelte murine ulzerative Kolitis und unterstützen die Kolitis-assoziierte Tumorprogression. Die Differenzierung von IL-13+ NKT-Zellen wird hauptsächlich durch Th25-Zellen (und nicht durch IL-25-produzierende Epithelzellen) induziert. 2) Tumor-infiltrierende Th25-Zellen vermitteln eine immunologische Tumorkontrolle über Granzyme B und Perforin und unterdrücken die Progression von spontanen Kolontumoren. Mit der Projektbearbeitung wird die Beantwortung folgender Fragen angestrebt: 1) Beeinflusst das Fehlen von Interleukin-25-produzierenden Lymphozyten die intestinale Barrierefunktion oder die bakterielle Translokation im Kolon? 2) Gibt es ein unterschiedliches Verteilungsmuster von Th25-Zellen (insbesondere der Tumor-infiltrierenden Th25-Zellen) und verändert sich die Expression von Granzyme B und Perforin bei Kolitis-assoziierter und spontaner Kolontumorgenese? 3) Sind Th25-Zellen notwendig für die chronische Oxazolon-Kolitis im AOM-Oxazolon-Tumormodell und sind Th25-Zellen pro-tumorigen oder überwiegt die zytotoxische Aktivität gegen Tumorzellen? 4) Wirkt sezerniertes IL-25 hauptsächlich auf Immunzellen über Modifikation der inflammatorischen Reaktion oder direkt auf IL-17RB+ intestinale Epithelzellen/Tumorzellen? 5) Korreliert die Infiltration durch Th25-Zellen mit der lokalen Entzündungsaktivität bei humaner Kolitis ulzerosa und mit dem Tumorstadium der Patienten mit sporadischem kolorektalem Karzinom? Gibt es molekulare Unterschiede zwischen Th25-Zellen isoliert aus humaner Kolitis ulzerosa oder sporadischem kolorektalem Karzinom? Das hier angestrebte Projekt soll somit untersuchen, welche Rolle Interleukin-25-produzierende T-Helfer-Zellen bei der Bildung und dem Wachstum von kolorektalen Karzinomen spielt und welche Interventionsmöglichkeiten in dieser immunologischen Kaskade bestehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen