Antipsychotische Aktivität von 2-Bromtergurid
Pharmakologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Schizophrenie ist eine Psychose, die das Leben der Patienten schwer beeinträchtigt und nach wie vor unzureichend therapierbar ist. Es werden große Anstrengungen unternommen, neue Arzneimittel zu finden, die antipsychotisch wirksam und nebenwirkungsarm sind. Dopamin D2-Rezeptorpartialagonisten wie Aripiprazol stellen einen Fortschritt für die Behandlung der Schizophrenie dar. Erste Ergebnisse aus in vitro und in vivo Studien an Ratten führten zu der Vermutung, dass der D2-Rezeptorpartialagonist 2-Bromtergurid ein atypisches Antipsychotikum der zweiten oder möglicherweise dritten Generation mit verbesserter Wirkung auf Negativsymptome und kognitive Defizite der Schizophrenie sein könnte. Die Verbindung erwies sich als partieller Agonist mit geringer intrinsischer Aktivität an Dopamin D2Short-Rezeptoren und als potenter Antagonist an D2Long-Rezeptoren. Darüber hinaus zeigte 2-Bromtergurid hohe antagonistische Aktivität an Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren und alpha2C-Adrenozeptoren sowie eine geringe Aktivität zu Histamin H1-Rezeptoren. In vivo offenbarte 2-Bromtergurid eine antidopaminerge Aktivität ohne ein kataleptisches Potential aufzuweisen. Hierauf aufbauend wurde in dem durchgeführten Versuchsvorhaben das antipsychotische Potential von 2-Bromtergurid in präklinischen Untersuchungen der Schizophrenieforschung wie der konditionierten Vermeidungsreaktion und der Präpulsinhibition der akustisch ausgelösten Schreckreaktion untersucht sowie der Effekt von 2-Bromtergurid in Tiermodellen mit Relevanz zur Negativsymptomatik und kognitiven Defiziten überprüft. Ex vivo Untersuchungen bezüglich der Prolaktinfreisetzung im Blutplasma durch 2-Bromtergurid und die Bestimmung der Wirkung auf die Entwicklung des Körpergewichts bzw. Fettgewebes sowie auf die c-fos-Induktion im Gehirn als molekularer Marker antipsychotischer Aktivität vervollständigten das Projekt. 2-Bromtergurid reduzierte die konditionierte Vermeidungsreaktion was zusammen mit den bereits vorliegenden in vivo Ergebnissen bezüglich der antidopaminergen Aktivität für ein hohes antipsychotisches Potential der Substanz spricht. Zusätzlich antagonisierte der D2-Rezeptorpartialagonist die durch Apomorphin- und Phencyclidin-induzierten sensomotorischen Defizite im selben Maße wie Haloperidol bzw. Clozapin. Interessanterweise konnte 2-Bromtergurid die durch eine subchronische Phencyclidin Behandlung induzierten kognitiven Defizite und Defizite im Sozialverhalten effektiv abmildern. Der Nachweis der neuronalen Aktivität nach 2-Bromtergurid Behandlung im Nucleus accumbens und insbesondere im medialen Präfrontalkortex der Ratte, deuten auf einen atypischen Charakter des potentiellen AP hin. Die effektive Reduktion der durch DOI induzierten wet dog shakes bestätigen zudem einen effektiven Serotonin (5-HT)2A-Rezeptorantagonismus in vivo. Der ausbleibende Effekt auf die Körpergewichtsentwicklung bzw. auf das Fettgewebe nach wiederholter Gabe von 2-Bromtergurid verdeutlicht zudem dass die Affinität zu Histamin H1-Rezeptoren in vivo zu vernachlässigen ist. So wie die ausbleibende Beeinflussung der metabolischen Parameter provozierte 2-Bromtergurid keinen Anstieg der Prolaktinfreisetzung was zusammenfassend für ein geringes Nebenwirkungsprofil der Substanz spricht. Die hier dargestellten Studienergebnisse in Kombination mit den Ergebnissen bereits durchgeführter Studien verifizieren das atypische antipsychotische Potential von 2-Bromtergurid. Die effektive Wirksamkeit auf verschiedenen Ebenen der präklinischen Schizophrenieforschung verdeutlichen dass die Substanz ein vielversprechender Kandidat für ein atypisches AP der dritten Generation ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2015) 2-Bromtergurid produces antipsychotic-like effects and mild hyperprolactinemia in rats. Neuroscience in Chicago, USA
Brosda J, Tarland E, Franke RT, Pertz HH, Fink H
- (2016) 2-Bromtergurid - a potential atypical antipsychotic drug without metabolic effects in rats. Psychopharmacology (Berl). 233:3041-3050
Franke RT, Tarland E, Fink H, Pertz HH, Brosda J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00213-016-4356-0) - (2016) The dopamine D2 receptor partial agonist 2-Bromtergurid ameliorates phencyclidine (PCP)- and apomorphine-induced prepulse inhibition and novel object recognition deficits in rats. FENS Forum in Kopenhagen, Denmark
Tarland E, Pertz HH, Fink H, Brosda J
- (2017) Effects of 2-Bromtergurid, a dopamine D2 receptor partial agonist, on cognitive dysfunction and social aversion in rats. Psychopharmacology (Berl)
Tarland E, Franke RT, Fink H, Pertz HH, Brosda J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00213-017-4747-x) - (2017) The D2 receptor partial agonist 2-Bromtergurid blocks the effect of subchronic phencyclidine in the novel object recognition and social interaction test in rats. EBPS in Heraklion, Greece
Tarland E, Pertz HH, Fink H, Brosda J
