Funktion Aktin-Monomer-bindender Proteine in Megakaryozyten und Thrombozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Nieswandt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261607756

Umstrukturierungen des Aktin- und Tubulinzytoskeletts sind bei der Produktion von Thrombozyten aus ihren Vorläuferzellen, den Megakaryozyten (MK) von zentraler Bedeutung. Aber auch essentielle thrombozytäre Funktionen wie beispielsweise Formänderung (shape change), Degranulierung und Adhäsion/spreading auf immobilisierten Extrazellulärmatrix (EZM)-Komponenten sowie Aggregation benötigen fein regulierte Zytoskelett-Reorganisationsschritte. Die Funktionen der kleinen Aktin-Monomer-bindenden Proteine Twinfilin1 (Twf1), Twinfilin2a (Twf2a), cyclase-associated protein 1 (CAP1), cyclase-associated protein 2 (CAP2), Thymosin beta4 (Tmsb4x), Cofilin (Cof) und Profilin1 (Pfn1) in der Regulation des Aktin-Zytoskeletts kernhaltiger Zellen sind in vitro teilweise gut definiert. Jedoch ist ihre Funktion in vivo, insbesondere in anukleären Thrombozyten weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten konnten wir bereits eine essentielle Rolle von ADF/Cof und Pfn1 in der Thrombozytenproduktion und -funktion nachweisen. Weitere Daten weisen auf eine wichtige Funktion von Twf2a in diesen Prozessen hin und ergaben den ersten in vivo Nachweis einer Twf1-Cof1 Interaktion. Im vorliegenden Projekt wollen wir insbesondere die physiologische Rolle von Twf und deren hypothetischen Interaktionspartnern in der Thrombozytenproduktion und -funktion analysieren. Hierzu werden wir konstitutive und MK/Thrombozyten-spezifische einzel- oder mehrfachdefiziente Mauslinien für Twf1, Twf2a, CAP1, CAP2, Tmsb4x, Cof1 and Pfn1 generieren und für Studien zur Thrombozytenentstehung und -funktion in vitro und in vivo einsetzen. Diese Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der Funktionen des Zytoskeletts in der Thrombozytopoese und Thrombozytenfunktion beitragen und neue Erkenntnisse zur Regulation des Aktin- und Tubulin-Zytoskeletts durch kleine Aktin-Monomer-bindende Proteine erbringen. Dies könnte langfristig auch für die Diagnose und Behandlung von Erkrankungen des hämatopoetischen Systems bedeutsam sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen