Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Funktion Aktin-Monomer-bindender Proteine in Megakaryozyten und Thrombozyten

Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Kardiologie, Angiologie
Förderung Förderung von 2014 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261607756
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Thrombozyten sind kleine, kernlose Zellen, die vornehmlich im Knochenmark von polyploiden Vorläuferzellen, den Megakaryozyten (MK), gebildet werden und eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von thrombotischen und thrombo-inflammatorischen Erkrankungen, sowie der Aufrechterhaltung der vaskulären Integrität spielen. Umstrukturierungen des Zytoskeletts sind von zentraler Bedeutung für Thrombozytenbildung und -funktion. Während die Rolle von Tubulin in diesen Prozessen relativ gut aufgeklärt ist, sind bei der Funktion des Aktin- Zytoskeletts noch viele Fragen offen. Im Rahmen der Förderung wurden die komplexen Funktionen von Aktin-bindenden Proteinen in diesen Prozessen im Mausmodell untersucht. So konnten wir unter Verwendung von knock-out Mauslinien bereits zeigen, dass Profilin 1 (Pfn1)-Defizienz in MK und Thrombozyten zu Mikrothrombozytopenie und einem Wiskott- Aldrich-Syndrom (WAS)-ähnlichen Phänotyp sowie zur beschleunigten Integrin-Inaktivierung in Thrombozyten führt. Dagegen zeigten Twinfilin 2a (Twf2a)-defiziente Mäuse eine Makrothrombozytopenie, die mit einer Hyperreaktivität und verlängerter Aufrechterhaltung der Integrin-Aktivität in Thrombozyten einherging. In der zweiten Förderperiode wurden zum einen funktionelle Redundanzen von Twf-, Cofilin- und Pfn-Isoformen in der Thrombozytogenese und Thrombozytenfunktion aufgeschlüsselt. Zum anderen konnten wir grundlegend neue Erkenntnisse zur Funktion von Coactosin 1 (Cotl1) und Thymosin β4 (Tmsb4x) und cyclase associated proteins (Cap1, Cap2), in diesen Prozessen erarbeiten. So zeigte sich eine wichtige Funktion von Cotl1 bei der Integration biomechanischer und LT-induzierter Signalwege in Hämostase und Thrombose. Tmsb4x-Defizienz hingegen führte einerseits zu einem milden Thrombozytenbiogenesedefekt, andererseits zu defekter Thrombusbildung, die durch exogenes Tmsb4x weitgehend aufgehoben werden konnte, was auf unterschiedliche Funktionen des zellulären vs. freigesetztem Tmsb4x hindeutet. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass Cap1-Defizienz zu markanten Defekten in der Aktin- und Mikrotubulidynamik führt, was sich einerseits in defekte proplatelet-Bildung aus MK sowie gestörte Thrombusbildung unter Fluss in vitro und in vivo übersetzte. Der Verlust von Cap2 hingegen führte zu einer ausgeprägten Thrombozytenhyperreaktivität, die wir derzeit weiter untersuchen. Somit konnten wir innerhalb der beiden Förderperioden eine weitgehende Aufschlüsselung der Funktionen prominenter Aktin-bindender Proteine in murinen MK und Thrombozyten erzielen, die zu einem verbesserten Verständnis zytoskelettaler Dynamik in der Thrombozytenbiogenese und -funktion beitragen. Teile der erzielten Ergebnisse könnten auch zu einer verbesserten Diagnose und ggf. auch Behandlung funktionaler Thrombozytendefekte beitragen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung