Die Regulation des Ceramid/Sphingosin-1-Phosphat-Gleichgewichts durch Ceramidasen und Sphingosinkinasen in Nierenzellen und deren Bedeutung für Entzündungs- und Firbroseprozesse

• Antragsteller: Professor Dr. Josef M. Pfeilschifter
• Mitantragstellerin: Professorin Dr. Andrea Huwiler (†)
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 26333961

Eine Vielzahl von Stressfaktoren wie proentzündliche Zytokine oder physikalische und chemische Reize aktivieren den Sphingomyelin/Ceramid-Signalweg und führen zu einer gesteigerten Bildung von intrazellulärem Ceramid. Ceramid scheint eine entscheidende Rolle bei einer Vielzahl von funktionellen Zellantworten wie Zelldifferenzierung, Zellwachstum und Zelltod, komplexen Zell-Zell Interaktionen und bei Teilaspekten von Entzündungsvorgängen zu spielen. Die Signalmechanismen, die jedoch zu einem Anstieg der intrazellulären Ceramidkonzentration führen und nachfolgend die Zellantwort regulieren, sind noch weitgehend unklar.In den letzten Jahren wurde intensiv an der Regulation der neutralen und sauren Sphingomyelinasen geforscht, wobei diese Enzyme nur eine Seite der Ceramidregulation darstellen. Ebenso wichtig ist die Regulation der ceramidabbauenden Enzyme, der Ceramidasen.In diesem Projekt soll die expressionelle Regulation der neutralen Ceramidase durch verschiedene Stressfaktoren studiert werden. Zusätzlich sollen die posttranslationalen Modifikationen des Enzyms und deren Beitrag zur Aktivitätsregulation der neutralen Ceramidase analysiert werden. Die in vitro Untersuchungen an Mesangiumzellen der Niere werden ergänzt durch experimentelle Entzündungsmodelle in der Ratte (Thy1.1-Glomerulonephritis) und der Maus (MRL/lpr Lupusnephritis).Mit diesen Studien soll auch geklärt werden, ob die neutrale Ceramidase als ein neues therapierelevantes Zielprotein für entzündungs- und wachstumshemmende Strategien zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungsprozesse dienen könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 784: Signalling durch Fettsäuremetabolite und Sphingolipide
• Internationaler Bezug: Schweiz