FOR 2290:  Intramembrane Proteolyse Verstehen

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263531414

Intramembranproteasen erkennen und spalten ihre Substrate innerhalb der Membranebene. Dabei beeinflussen diese vergleichsweise ungewöhnlichen Proteasen eine Vielzahl von wichtigen biologischen Funktionen und sind an mehreren schwerwiegenden Krankheiten beteiligt, einschließlich der Alzheimerschen Krankheit, der häufigsten neurodegenerativen Erkrankung überhaupt. Trotz mehr als einem Jahrzehnt der Forschungstätigkeit auf diesem Gebiet, kennen wir weder das volle Repertoire an Substraten und deren jeweilige Funktionen, noch die molekularen Voraussetzungen, die ein Substrat als solches qualifizieren. Es ist daher weitgehend unklar, was Substrate von Nicht-Substraten in struktureller Hinsicht unterscheidet. Zum einen zeigen die Transmembran-Domänen bekannter Substrate eine enorme Vielfalt in ihren Primärstrukturen, zum anderen ist nur ein Bruchteil der Substrate bekannt und Punktmutationen in deren Transmembrandomänen beinträchtigen die Proteolyseleistung zum Teil erheblich. Diese seltsame Diskrepanz zwischen scheinbar unspezifischer und eindeutig Sequenz-spezifischer Proteolyse deuten darauf hin, dass die Transmembran-Domänen der Substrate gemeinsame strukturelle Merkmale besitzen, die eine spezifische Erkennung und Spaltung durch eine bestimmte Protease ermöglichen. Gemeinsam verfolgen wir einen interdisziplinären Ansatz der i) bisher unbekannter Substrate für die verschiedenen Arten von Intramembranproteasen identifizieren soll und ii) für einige beispielhafte Fälle zeigen soll, wie die Proteolyse mit der Substrat/Enzym-Interaktion sowie mit der Struktur- und Konformationsflexibilität der Transmembran-Helices verknüpft ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Dynamik und Wechselwirkungen von Intramembranproteasen und ihrer Substrate (Antragsteller Simmel, Friedrich ;  Zacharias, Martin )
• Erkennung und Spaltung von Substraten durch die mitochondriale Rhomboidprotease PARL (Antragsteller Lemberg, Marius )
• Funktionelle Rolle von Transmembraninteraktionen und Intramembranspaltung mikroglialer Rezeptoren in der angeborenen Immunität (Antragsteller Haass, Christian )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Langosch, Dieter )
• Mechanistische Untersuchung der Substraterkennung durch die gamma-Sekretase (Antragsteller Lichtenthaler, Stefan )
• Proteomik Plattform (Antragsteller Lichtenthaler, Stefan )
• Substraterkennung und –bindung durch die Signal-Peptid-Peptidase ähnliche Familie 2 (SPPL2) (Antragstellerin Fluhrer, Regina )
• Substratrekrutierung und Spaltung durch die γ-Sekretase (Antragsteller Steiner, Harald )
• Substrattransmembranhelices: ihre konformationelle Flexibilität und Erkennung durch das Enzym (Antragsteller Langosch, Dieter )
• Untersuchung der molekularen Dynamik von transmembranen Substrathelices mittels NMR-Spektroskopie in Lösung und im Festkörper (Antragstellerinnen / Antragsteller Huster, Ph.D., Daniel ;  Muhle-Goll, Claudia )

• Sprecher: Professor Dr. Dieter Langosch