Funktionelle Rolle von Transmembraninteraktionen und Intramembranspaltung mikroglialer Rezeptoren in der angeborenen Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Haass
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 263531414

Dieses Projekt adressiert eine der zentralen Fragen der Forschergruppe, nämlich welche Determinanten es einem Substrat erlauben von Intramembranproteasen prozessiert zu werden. Auch wenn bisher zahllose Substrate der gamma-Sekretase identifiziert wurden, ist nach wie vor unklar welche Determinanten einer Transmembrandomäne bzw. Juxtamembranbereiche eines Typ-1 Proteins für die Substraterkennung der gamma-Sekretase notwendig sind. Diese Frage ist nicht nur von akademischem Interesse, sondern spielt auch bei der therapeutischen Behandlung von Alzheimer Patienten mit gamma-Sekretase Inhibitoren eine ganz entscheidende Rolle. Die Proteolyse von TREM2 ist essentiell für die physiologische Aktivität von Mikroglia Zellen. Wir konnten bereits zeigen, dass TREM2 Mutationen, die mit Alzheimer und zahlreichen anderen neurodegenerativen Krankheiten assoziiert sind, nicht nur die Prozessierung von TREM2 unterdrücken, sondern auch dessen Funktion bei der Phagozytose. TREM2 bindet in vivo an TYROBP (DAP12). Während ungebundenes TREM2 offenbar ein gutes Substrat für die gamma-Sekretase nach Shedding darstellt, wird DAP12, dem eine N-terminale Ektodomäne fehlt, und das damit ein typisches Substrat für die Intramembranproteolyse sein sollte, offenbar von der gamma-Sekretase nicht erkannt. DAP12 liegt prinzipiell als Homodimer vor. Uns stehen damit natürlich existierende potentielle Substrate zur Verfügung deren Interaktion und Prozessierung eine essentielle Funktion bei der mikroglialen Phagozytose haben. Wir werden nun dieses System der physiologisch und pathologisch hoch relevanten Interaktion von TREM2 und DAP12 als ein in vivo Modellsystem nutzen um die Frage zu beantworten ob die Interaktion von Transmembran Domänen die Intramembranproteolyse beeinflusst. Wir gehen von der Hypothese aus, dass die stabile TREM2/DAP12 bzw. DAP12/DAP12 Interaktion die Intramembranproteolyse vielleicht inhibieren oder sogar auch regulieren könnte. Dies könnte dann die Signalprozesse, die für die mikrogliale Phagozytose gebraucht werden, unterbinden. Weiterhin erlaubt uns dieses Projekt mit DAP12 eventuell eines der wenigen Nicht-gamma Sekretase Substrate zu identifizieren. DAP12 kann dann als Gerüst dienen um essentielle Determinanten der Intramembranproteolyse, die von der Forschergruppe erarbeitet werden in vivo zu bestätigen. Unser Projekt bietet daher die einmalige Möglichkeit mit Hilfe eines physiologisch und pathologisch hoch relevanten Systems in vivo zentrale Fragen der Forschergruppe zu beantworten.Zusammenfassend werden wir die Determinanten für gamma-Sekretase Prozessierung (Ziel 1), sowie die Rolle der Dimerisierung von Transmembrandomänen für den Intramembranschnitt und die Signaltransduktion (Ziel 2) in vivo untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2290: Intramembrane Proteolyse Verstehen