Effekte einer Überexpression von TRAIL in donor T Zellen auf die Entwicklung einer graft-versus-host Krankheit und auf den graft-versus-tumor Effekt im murinen Knochenmarktransplantationsmodell

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Penack
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 26374352

Hintergrund: Die akute graft-versus-host Krankheit (GVHD), die durch alloreaktive Donor T Zellen vermittelt wird, ist eine häufige Ursache von Mortalität und Morbidität nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT). Jedoch sind Spender T Zellen auch für den erwünschten graft-versus-tumor (GVT) Effekt nach HSCT essentiell. Daher besteht ein erhebliches Interesse an Therapiestrategien die darauf zielen eine akute GVHD zu unterdrücken und die GVT Aktivität zu erhöhen. Kürzlich wurde im murinen Knochenmarktransplantationsmodell gezeigt, dass TNFrelated apoptosis-inducing ligand (TRAIL) eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer solchen Strategie zukommen könnte: Donor T Zellen, die TRAIL-defizient sind, haben im Vergleich zu TRAIL-exprimierenden T Zellen eine reduzierte GVT Aktivität bei unveränderter GVHD Aktivität. Forschungsziel 1: Es wird angenommen, dass die Überexpression von TRAIL in Spender T Zellen (durch lentiviralen Gentransfer) den GVT Effekt verstärken kann ohne die Häufigkeit und Schwere einer GVHD zu beeinflussen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten dazu beitragen ein besseres fundamentales Verständnis für die Rolle von TRAIL in der Immunantwort und der anti-Tumor Aktivität zu finden. Das geplante Projekt könnte zur Entwicklung von Immuntherapien führen, die auf einer erhöhten TRAIL Expression in Spender T Zellen basieren. Forschungsziel 2: Es wird angenommen, die Migration und Verteilung von Spender T Zellen nach HSCT mit einer Kombination von verschiedenen nicht-invasiven in vivo imaging Techniken (BLI, PET, CT) darstellen zu können. Dabei soll die Migration von Spender T Zellen in Tumorgewebe und in Organe, die von einer GVHD betroffen sind, anatomisch genau erfasst werden. Die geplanten Experimente könnten zu einem besserem Verständnis von T Zell Migration und Organspezifität nach allogener HSCT beitragen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten für den klinischen Einsatz von in vivo imaging alloreaktiver Spender T Zellen (z.B. zur Diagnose einer GVHD) und für die Entwicklung von adoptiven Immuntherapien nach HSCT wichtig sein.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Marcel van den Brink, Ph.D.