Effekte einer Überexpression von TRAIL in donor T Zellen auf die Entwicklung einer graft-versus-host Krankheit und auf den graft-versus-tumor Effekt im murinen Knochenmarktransplantationsmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Immuntherapien für Krebserkrankungen haben in den letzten Jahrzehnten mehr und mehr Eingang in die klinische Praxis gefunden. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-KMT) ist zurzeit die effektivste Immuntherapie für maligne Erkrankungen. Der therapeutische Nutzen der allo-KMT bei malignen Erkrankungen ist zum Großteil durch die so genannte graft-versus-tumor (GVT) Aktivität von Immunzellen des Spenders vermittelt. Leider ist die allo-KMT kein komplikationsarmes Verfahren: Die graft-versus-host Krankheit (GVHD) ist eine progressive systemische Entzündung, die vor allem den Darm, die Leber und die Haut betrifft und erhebliche Morbidität und Mortalität verursacht. Ein großes klinisches Problem stellt die Prophylaxe und Therapie der GVHD dar. Heutzutage angewandte therapeutische Strategien beeinträchtigen die T Zell Funktion und führen zu erhöhtem Risiko eines Tumor Rückfalls. Daher sind wir an der Entwicklung therapeutischer Strategien interessiert, die sich durch eine hohe Effektivität gegen die GVHD auszeichnen ohne die GVT Aktivität negativ zu beeinflussen. Eine von uns neu beschriebene therapeutische Strategie bei GVHD ist die Hemmung der Neovaskularisierung durch spezifische Depletion von Endothelialen Progenitorzellen (EPCs). Zur Neovaskularisierung beim erwachsenen Menschen tragen sowohl die Angiogenese, das Sprießen von gewebeständigen Endothelzellen (ECs), als auch die Vaskulogenese, die Rekrutierung von im Knochenmark entstandenen zirkulierenden EPCs, bei. Es besteht eine Verbindung zwischen der Neovaskularisierung, dem Wachstum von Blutgefäßen, zu verschiedenen entzündlichen Erkrankungen sowie zu Tumorerkrankungen. Daher haben wir die Bedeutung von Angiogenese und Vaskulogenese für Entzündungen in Mausmodellen für die GVHD untersucht. Wir konnten herausfinden, dass die GVHD durch vermehrte Neovaskularisierung in GVHD Zielorganen charakterisiert ist. Dabei demonstrierten wir eine besonders wichtige Bedeutung der Vaskulogenese für die Entzündung während der GVHD. Wir haben einen monoklonalen Antikörper (E4G10) gegen das vaskuläre endotheliale Adhesionmolekül VE-cadherin eingesetzt, um EPCs zu depletieren und damit spezifisch die Vaskulogenese zu hemmen. Als Folge der EPC Depletion haben wir eine Hemmung der Neovaskularisierung beobachtet, die zur Verbesserung der systemischen und organspezifischen GVHD mit Überlebensvorteil führte. In Experimenten, bei denen allo-KMT Empfänger sowohl Tumorzellen als auch allogene T Zellen intravenös verabreicht bekommen haben, konnten wir einen simultanen positiven Effekt der EPC Depletion auf Tumorwachstum und GVHD beobachten, der zu einem erheblichen Überlebensvorteil der E4G10 behandelten allo-KMT Empfänger führte. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung der Vaskulogenese mittels der Depletion von EPCs eine einzigartige Möglichkeit darstellt, um die beiden wesentlichen Komplikationen der allo-KMT (GVHD und Tumor Rückfall) mit einer therapeutischen Strategie zu behandeln.
