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Projekt
Rolle von Wnt5a beim Prostatakarzinom auf das Knochenmilieu
Antragsteller
Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 179902948
Das Prostatakarzinom metastasiert häufig in den Knochen und bildet dort osteoblastische Knochenmetastasen. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Wnt5a speziell in osteotropen Prostatakrebszelllinien exprimiert wird und dass eine Überexpression dieses Signalproteins zur Induktion der Apoptose und Hemmung der Proliferation führt. In vivo wird sowohl das subkutane als auch das intratibiale Tumorwachstum durch Wnt5a-Überexpression gehemmt. Auch in einer Studie mit 397 Patienten war eine hohe Wnt5a-Expression im primären Prostatakarzinom positiv mit einer längeren Überlebenszeit assoziiert. Aufgrund dieser Daten und der bekannten Rolle von Wnt5a als Regulator des Knochenstoffwechsels und von Immunreaktionen, haben wir die folgende Hypothese aufgestellt: Wnt5a moduliert wesentliche Schritte der Skelettmetastasierung und stellt dadurch ein potentielles therapeutisches Target für die Behandlung von Prostatakarzinompatienten dar. Um unsere Hypothese zu testen, haben wir folgende Ziele definiert: (I) Untersuchung der parakrinen Effekte von Wnt5a aus Knochenmarkszellen auf Prostatakarzinomzellen und Analyse der zugrundeliegenden Mechanismen mithilfe von RNAi und spezifischen Inhibitoren. Konditionelle Wnt5a-Knock-out-Mäuse werden verwendet, um die Migration und Skelettmetastasierung von murinen Prostatakrebszellen zu untersuchen. (II) Analyse der parakrinen Effekte von Tumorzell-produziertem Wnt5a auf die Funktion von Knochenzellen in vitro, in Kalvarienkulturen ex vivo sowie auf die Formation der prämetastatischen Nische und Knochenmetastasen in vivo. Zusätzlich werden weitere Analysen mit unserem etablierten Prostatakarzinom-Tissue-Microarray durchgeführt, um die Expression von Wnt5a mit der Präsenz von Knochenmetastasen und der Art der Metastasen zu korrelieren. (III) Untersuchung der Modulation von Immunzellpopulationen und mögliche Folgen auf den Knochen durch Tumorzell-produziertes Wnt5a in vitro (Ko-Kulturen) und in vivo (Transplantationsversuche). Diese Studie wird zu einem besseren Verständnis der Rolle von Wnt5a im Prostatakarzinom und dessen Skelettmetastasierung beitragen und könnte so zur Identifizierung von Wnt5a als potenzieller Biomarker und mögliches therapeutisches Target führen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
