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Projekt
Dickkopf-1 als phänotypische Determinante ossärer Metastasen beim Mammakarzinom
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Tilmann Rachner; Professorin Dr. Martina Rauner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 179902948
Skelettmetastasen treten häufig im fortgeschrittenen Stadium bei Brust- und Prostatakrebs auf und stellen schwerwiegende Komplikationen dar. Während die Grundlagen der erhöhten osteoklastären Knochenresorption bei Skelettmetastasen gut charakterisiert sind, bleiben die Mechanismen der Hemmung der Knochenformation weitgehend ungeklärt. Dickkopf-1 (DKK-1) ist ein Inhibitor des osteogenen Wnt-Signalwegs und wurde bereits beim multiplen Myelom durch die Hemmung der Osteoblastenfunktion mit Osteolysen in Verbindung gebracht. In unseren eigenen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass DKK-1 auch in Brustkrebsgewebe sowie im Serum von Brustkrebspatientinnen erhöht ist. Im Rahmen einer klinischen Rotationsstelle (Gerok) wurden hohe DKK-1-Spiegel auch bei Patienten mit Prostatakrebs identifiziert und festgestellt, dass niedrige Serumspiegel von DKK-1 mit einem längeren Überleben assoziiert sind. Von Brust- und Prostatakarzinomzellen sezerniertes DKK-1 hemmt die Osteoblastendifferenzierung in vitro, dieser Effekt kann durch die Blockade von DKK-1 mittels Antikörpern verhindert werden. Aufgrund dieser Daten haben wir folgende Hypothese formuliert: DKK-1 trägt wesentlich zur Bildung von Knochenmetastasen bei und könnte ein geeigneter prognostischer Marker sowie ein therapeutisches Target zur Behandlung von Brustkrebs darstellen. Unsere spezifischen Ziele für die diese Förderperiode von SKELMET sind: (I) Untersuchung des prognostischen Potenzials von DKK-1 anhand von primären Tumorgewebe sowie Serumproben zweier gut charakterisierter Kohorten von Patientinnen mit Brustkrebs; (II) Analyse der Rolle von DKK-1 in der Kommunikation zwischen Krebs- und Knochenzellen (Osteoblasten, Osteoklasten) durch die Modulation von DKK-1 mittels RNAi und einer Überexpression in vitro; (III) Untersuchung des therapeutischen Potenzials von DKK-1 in Brustkrebsmodellen in der Maus (subkutane, intratibiale und intrakardiale Tumormodelle) anhand einer stabilen DKK-1-Überexpression in Tumorzellen bzw. einer DKK-1-Blockade mittels eines monoklonalen Antikörpers; (IV) Analyse der Rolle von DKK-1, welches nicht von Tumorzellen stammt, auf die Tumorprogression. Dafür werden Mäuse verwendet, in denen DKK-1 global bzw. nur in Osteoblasten ausgeschaltet werden kann. Das Tumorwachstum und die skeletale Metastasierung wird mittels ¿CT, Biolumineszenz, und Histologie überprüft. Die potenziellen Knochen-anabolen Effekte werden hinsichtlich der Knochenstruktur und des Knochenumbaus analysiert. Diese Studien werden zum besseren Verständnis der molekularen Mechanismen der Skelettmetastasierung beitragen und das therapeutische Potenzial von DKK-1 bei Brustkrebs und assoziierten Skelettmetastasen aufklären.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
