Cyclooxygenasen als Modulatoren allergischer Reaktionen, mechanistische Hintergründe und therapeutisches Potential
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Acetylsalicylsäure (ASA) ist ein Cyclooxygenase (COX)-Inhibitor mit bekannter proanaphylaktischer Wirkung. Die Cyclooxygenase katalysiert unter anderem die Synthese von Prostaglandin E2 (PGE2), von dem angenommen wird, dass es eine wichtige Rolle für die Disposition und Intensität allergischer Reaktionen spielt. Es wurde von uns im Kontext des Projektes erstmals berichtet, dass ein PGE2-Mangel mit einem erhöhten Schweregrad der Anaphylaxie korreliert. Ziel dieses Projektes war es nun zu untersuchen, ob und wie die proanaphylaktische Wirkung von ASA von PGE2 abhängt. In einem passiven systemischen Anaphylaxiemodell (PSA) konnten wir zeigen, dass die ASA-vermittelte Anaphylaxie-Verstärkung durch Hemmung des Abbaus von PGE2 ausgeschaltet wurde. Darüber hinaus können Agonisten von PGE2-spezifischen E-Typ-Prostanoid (EP)- Rezeptoren eine teilweise (EP2, EP4) oder vollständige (EP3) Reversion der durch ASA verstärkten Anaphylaxie auslösen. Die Ausschaltung der spezifischen EP-Rezeptor-vermittelten Wirkung über murine knock-out von EP2, EP3 oder EP4 zeigte keine signifikante Verstärkung der anaphylaktischen Reaktionen und deutete darauf hin, dass jeder der Rezeptoren individuell zur ASA-Suszeptibilität beiträgt. Durch den Einsatz von humanen ex-vivo-Experimenten und in-vivo-Allergenprovokationen konnten wir den Einfluss von ASA auf die Mastzellreaktivität und die direkte Rolle von EP- Rezeptoren bei der Mastzellaktivierung bestätigen. Bei Allergikern erhöhte die vorherige Einnahme von ASA die Hautreaktion auf Allergene, nicht jedoch auf Histamin. Im Gegensatz dazu blieben die Reaktionen von Basophilen auf die ex-vivo-FcεRI-Aggregation unverändert, was darauf hindeutet, dass ASA die Stimulierungsfähigkeit von Mastzellen in einer PGE2-abhängigen Weise erhöht. Zusammenfassend bestätigen unsere Daten die zentrale Rolle von PGE2 bei der ASA verstärkten Anaphylaxie und eröffnen die gezielte EP-Rezeptoraktivierung als Zielstruktur zur Beeinflussung der Ausprägung einer anaphylaktischen Reaktion.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Serum levels of 9α,11β‐PGF2 and apolipoprotein A1 achieve high predictive power as biomarkers of anaphylaxis. Allergy, 72(11), 1801-1805.
Wittenberg, M.; Nassiri, M.; Francuzik, W.; Lehmann, K.; Babina, M. & Worm, M.
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PGE2 deficiency predisposes to anaphylaxis by causing mast cell hyperresponsiveness. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 146(6), 1387-1396.e13.
Rastogi, Shruti; Willmes, Diana Maria; Nassiri, Maria; Babina, Magda & Worm, Margitta
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Different phenotypes of drug‐induced anaphylaxis—Data from the European Anaphylaxis Registry. Allergy, 78(6), 1615-1627.
Hanschmann, Theresa; Francuzik, Wojciech; Dölle‐Bierke, Sabine; Hofmeier, Kathrin Scherer; Grabenhenrich, Linus; Ruëff, Franziska; Renaudin, Jean‐Marie; Pföhler, Claudia; Treudler, Regina; Bilò, M. Beatrice; Lang, Roland; Ensina, Luis Felipe; Christoff, George; Cardona, Victoria; Wagner, Nicola; Reider, Norbert; Müller, Sabine; Dickel, Heinrich & Worm, Margitta
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Diversities of allergic pathologies and their modifiers: Report from the second DGAKI-JSA meeting. Allergology International, 71(3), 310-317.
Asano, Koichiro; Tamari, Mayumi; Zuberbier, Torsten; Yasudo, Hiroki; Morita, Hideaki; Fujieda, Shigeharu; Nakamura, Yuumi; Traidl, Stephan; Hamelmann, Eckard; Raap, Ulrike; Babina, Magda; Nagase, Hiroyuki; Okano, Mitsuhiro; Katoh, Norito; Ebisawa, Motohiro; Renz, Harald; Izuhara, Kenji & Worm, Margitta
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Serological profiling reveals hsa-miR-451a as a possible biomarker of anaphylaxis. JCI Insight, 7(7).
Francuzik, Wojciech; Pažur, Kristijan; Dalke, Magdalena; Dölle-Bierke, Sabine; Babina, Magda & Worm, Margitta
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Food-Induced Anaphylaxis: Data From the European Anaphylaxis Registry. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 11(7), 2069-2079.e7.
Dölle-Bierke, Sabine; Höfer, Veronika; Francuzik, Wojciech; Näher, Anatol-Fiete; Bilo, Maria Beatrice; Cichocka-Jarosz, Ewa; Lopes, de Oliveira Lucila C.; Fernandez-Rivas, Montserrat; García, Blanca E.; Hartmann, Karin; Jappe, Uta; Köhli, Alice; Lange, Lars; Maris, Ioana; Mustakov, Tihomir Bogdanov; Nemat, Katja; Ott, Hagen; Papadopoulos, Nikolaos G.; Pföhler, Claudia ... & Worm, Margitta
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Occupational anaphylaxis—Data from the anaphylaxis registry. Allergy, 79(3), 702-710.
Worm, Margitta; Höfer, Veronika; Dölle‐Bierke, Sabine; Bilo, Maria Beatrice; Hartmann, Karin; Sabouraud‐Leclerc, Dominique & Treudler, Regina
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Fatal and Near-Fatal Anaphylaxis: Data From the European Anaphylaxis Registry and National Health Statistics. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 12(1), 96-105.e8.
Höfer, Veronika; Dölle-Bierke, Sabine; Francuzik, Wojciech; Ruëff, Franziska; Sabouraud-Leclerc, Dominique; Treudler, Regina; Moeser, Anne; Hartmann, Karin; Pföhler, Claudia; Wagner, Nicola; Ensina, Luis Felipe; Wedi, Bettina; Cardona, Victoria & Worm, Margitta
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Acetylsalicylic acid aggravates anaphylaxis in a PGE2-dependent manner. Journal of Clinical Investigation, 135(5).
Globig, Philipp; Morakabati, Payam; Höfer, Veronika; Willmes, Diana M.; Babina, Magda & Worm, Margitta
