Einfluss bioaktiver Lipide aus apoptotischen Zellen auf den Makrophagenphänotyp

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 26333961

Makrophagen zeigen nach der Interaktion mit apoptotischen Zellen (AC) einen veränderten Phänotyp, der als alternative Aktivierung oder M2-Phänotyp bekannt und durch ein antiinflammatorisches Cytokinprofil charakterisiert ist. Während in der Literatur davon ausgegangen wird, dass der M2-Phänotyp durch Bindung von AC bzw. deren Phagozytose ausgelöst wird, zeigen unsere Vorarbeiteten, dass AC S1P (Sphingosin-1-Phosphat) freisetzen. Wir gehen von der Arbeitshypothese aus, dass S1P aus AC eine M2-Makrophagenphänotypisierung bewirkt und zusätzlich Makrophagen vor Apoptose schützt. Ziel unserer Arbeiten ist ein molekulares Verständnis der Mechanismen, die in AC zur S1P-Produktion führen. Mit biochemischen und molekularbiologischen Methoden untersuchen wir, ob extrinsische und intrinsische Apoptoseauslöser zur S1P-Produktion beitragen, welche Kinasekaskaden beteiligt sind, welche Rolle Caspasen dabei haben und wann Sphingomyelinasen, Ceramidasen und die Sphingosinkinase-1 bzw. ¿2 aktiviert werden. Weiter charakterisieren wir die S1P-vermittelte M1-Phänotypisierung bezüglich des Cytokinprofils. Letztlich möchten wir in einem Makrophagen-Tumorzell-Kokultursystem klären, ob S1P Veränderungen bewirkt, die für Tumor-assoziierte Makrophagen beschrieben wurden. Unsere Arbeiten tragen dazu bei, S1P als Lipidmediator apoptotischer Zellen zu charakterisieren und helfen zu verstehen, wie Makrophagen reprogrammiert werden, um einen antiinflammatorischen und antiapoptotischen Phänotyp anzunehmen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 784: Signalling durch Fettsäuremetabolite und Sphingolipide