Die Rolle von Kannabinoid Signalweg in der Kommunikation zwischen Neuron und Glia in Gehirnalterung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Andras Bilkei-Gorzo
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265488569

In vorherigen Studien konnten wir zeigen, dass die erhöhte Aktivität von Mikrogliazellen im Hippocampus von transgenen Mäusen, denen die CB1 Rezeptoren in GABA-ergen Neuronen fehlen, einen frühen Gehirnalterungsprozess zufolge hat. Dieses höchst unerwartete Ergebnis hat uns zu der Aufstellung folgender Hypothesen geführt: (1) Das Endocannabinoid-System spielt eine Rolle in der Kommunikation zwischen GABA-ergen Neuronen und Mikrogliazellen und (2) es biete eine Schutzfunktion gegen alterungsbedingte Veränderungen. Wir haben eine Reihe von Versuchen geplant, die unsere Hypothesen untermauern können. Zunächst werden wir in einer Langzeitstudie die altersabhängigen kognitiven und histologischen Veränderungen in transgenen Mäusen untersuchen, denen das Enzym Diacylglycerol-Lipase (DAGL) Alpha und Beta in Mikrogliazellen fehlt. Dieses Enzym ist verantwortlich für die Synthese von 2-Arachidonylglycerol (2-AG), dem wichtigsten Endocannabinoid. Ergebnisse aus unseren vorherigen Versuchen wiesen darauf hin, dass gestörte Zell-Zell-Kommunikation zwischen Mikrogliazellen und GABA-ergen Neuronen zur Erhöhten Aktivität von Mikrogliazellen führt und somit Neuroinflammation im alternden Gehirn fördert. Um die Reaktionsfähigkeit von Mikrogliazellen in diesem Zusammenhang zu untersuchen, werden wir organotypische hippocampale Schnittkulturen von GABA spezifischen CB1-/- Tieren und dem Mikrogliazellen spezifischen DAGL Alpha und den DAGL Beta Knock-Out-Tieren vergleichen. Ferner werden wir auch die Motilität und Morphologie transplantierter GFP gekoppelter Mikrogliazellen im Hippocampus von Wildtyp und GABA/CB1-/- Mäusen in definierten Alterszeitpunkten vergleichen. Abschließend vermuten wir, dass eine Störung im Endocannabinoid-System zu einer verfrühten altersbedingten Übersensibilisierung der Mikrogliazellen führt. Um diese Hypothese zu prüfen, vergleichen wir die Reaktivität, die Anhäufung von Lipofuscin und die Dynamik der epigenetischen und Genexpressionsänderungen von isolierten Mikrogliazellen des Wildtyps und der GABA/CB1-/- Tieren verschiedener Altersgruppen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen