Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Kombinierte Vakzine zur Prophylaxe und Therapie MMR-D-assoziierter Tumoren im präklinischen Modell

Fachliche Zuordnung Allgemein- und Viszeralchirurgie
Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2014 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266360457
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Hypermutierte Tumoren tragen eine Vielzahl T-Zellspezifischer Neoantigene. Dies bildet die Grundlage von Vakzinierungsstrategien, für die Tumoren mit DNA Mismatch-Reparatur- Defizienz (MMR-D) prädestiniert sind. MMR-D tritt sowohl hereditär, als auch sporadisch auf. Im Rahmen des Forschungsvorhabens wurde ein präklinisches in vivo Modell für MMR-D Tumoren etabliert und die Wirksamkeit immuntherapeutischer Strategien untersucht. Mlh1-/- Mäuse entwickeln aufgrund eines biallellischen Verlustes des DNA Reparaturgens Mlh1 spontan Tumoren, die sich sowohl im Gastrointestinaltrakt (GIT), als auch in lymphoiden Organen (Thymus, Leber) manifestieren. Im ersten Teil der Projektförderung erfolgte der Einsatz einer autologen Tumorvakzine. Die repetitive Applikation der Tumorvakzine verzögerte die Tumorgenese (=Prophylaxe) und das Wachstum bereits etablierter GIT (=Therapie) durch Reduktion der Tumorlast bzw. Krankheitsstabilisierung und Immunstimulation. Je nach verwendetem Tumorlysat wurde ein unterschiedliches Ansprechen beobachtet. Detaillierte Analysen ergaben, dass neben der Tumormutationslast, insbesondere die „Qualität“ der resultierenden Antigene entscheidend für das Therapieansprechen, sowohl in der prophylaktischen, als auch therapeutischen Situation, sind. Die lymphoide Tumorgenese wurde marginal beeinflusst, was auf ein Entitäts-spezifisches Antigenprofil schließen lässt. Aufgrund der Beobachtung, dass die Tumoren nach therapeutischer Intervention eine erhöhte intratumorale Mutationslast in MMR-D Zielgenen, sowie vermehrt Immuncheckpoint-Moleküle aufweisen, wurde eine Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (anti-PD-L1) eingesetzt, um den Vakzine-induzierten Escape-Mechanismen entgegenzuwirken. Es zeigte sich, dass die Kombinationstherapie der jeweiligen Monotherapie deutlich überlegen ist und teilweise zu kompletten Remissionen führt. Die zugrundeliegenden Mechanismen umfassen eine Reduktion zirkulierender und tumor-infiltrierender myeloider Suppressorzellen, eine Abnahme PD-L1+/CTLA-4+ T-Zellen (Milz), sowie eine Suppression des PI3K/Akt/Wnt/TGF- Signalweges in residualen Tumoren. Kumulativ führt dies zu einer verstärkten T- Zellinfiltration und Reduktion tumor-infiltrierender Makrophagen, sowie Neutrophilen. Hinsichtlich der Prophylaxe konnte im ersten Teil des Projektes gezeigt werden, dass MLH1-/- Mäuse frühzeitig eine leichte Immunsuppression aufweisen, die die Tumorprogression begünstigt. Zur Verstärkung der körpereigenen Immunantwort wurde ein Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor eingesetzt. Der CDK4/6 Inhibitor Abemaciclib verzögerte die Tumorentwicklung signifikant, u.a. durch Sekretion proinflammatorischer Zytokine (IL2, IL6), eine geringere Anzahl Immuncheckpoint-positiver T-Zellen und Aktivierung des Hedgehog/Notch Signalweges in den „late-onset“ Tumoren. Die Kombination mit der Vakzine verstärkte diese Effekte nicht. Zusammenfassend konnten vielversprechende Therapien zur Behandlung von MMR-D Tumoren identifiziert werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2026 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung