Reninabhängige und -unabhängige Funktionen des (Pro)renin Rezeptors

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Wenzel
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 266599085

Die Bindung von Renin und Prorenin an den (Pro)renin Rezeptor steigert die katalytische Aktivität von Renin und aktiviert Prorenin. In vitro induziert die Bindung dieser Proteine an den Rezeptor die Aktivierung profibrotischer Gene. Neben diesen Reninabhängigen Funktionen besitzt der (Pro)renin Rezeptor als Teil des Signalosoms und der V-ATPase auch umfangreiche Reninunabhängige Funktionen. Die V-ATPase ist für das Überleben einer Zelle von entscheidender Bedeutung, wodurch die Analyse des (Pro)renin Rezeptors in Knockoutversuchen erschwert wird. Für diesen Antrag wurde daher eine transgene Maus generiert, die den (Pro)renin Rezeptor überexprimiert. Diese Maus hat keinen basalen Phänotyp. Mit Hilfe dieser transgenen Maus soll untersucht werden, ob der Rezeptor nach Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems Nierenschäden verursacht. Weiterhin wird untersucht, ob Überexpression den Erkrankungsgrad bei Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und Präeklampsie beeinflusst. Von dem 35 kDa großen Rezeptor kann der 28kDa große extrazelluläre Teil abgespalten werden, so dass es neben dem kompletten Rezeptor auch eine lösliche Form des (Pro)renin Rezeptors gibt, die sezerniert wird und im Gewebe und Plasma detektierbar ist. Die pathophysiologische Bedeutung des löslichen (Pro)renin Rezeptors ist noch unklar. Um die Funktion des löslichen (Pro)renin Rezeptor aufzuklären, wird eine weitere transgene Maus generiert, die den löslichen (Pro)renin Rezeptor überexprimiert. In vitro kann der lösliche (Pro)renin Rezeptor den Knockout des gesamten Rezeptors rescuen. Mit dieser Maus soll untersucht werden, ob der lösliche (Pro)renin Rezeptor den Knockout des gesamten Rezeptors auch in vivo rescuen kann. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob der lösliche (Pro)renin Rezeptor in vivo Renin und Prorenin hemmen kann und somit protektiv wirkt. Das Projekt wird zur Klärung der Rolle des (Pro)renin Rezeptors und seiner löslichen Form beitragen. Der lösliche (Pro)renin Rezeptor könnte ein neuer Ansatz zur medikamentösen Intervention bei Hochdruck- und Nierenerkrankungen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen